Descifrado un prometedor fármaco contra el Parkinson
Fundación para el desarrollo de terapias dirigidas contra la enfermedad de Parkinson y la enfermedad renal crónica
El buen funcionamiento de nuestro cerebro depende en gran medida del rendimiento de nuestras células nerviosas. Por eso se comprueba periódicamente su correcto funcionamiento: los componentes celulares defectuosos se marcan, se eliminan y se reciclan. Esto incluye a las mitocondrias, las centrales eléctricas de nuestras células. El control de calidad deficiente de las mitocondrias desempeña un papel fundamental en la enfermedad de Parkinson. El grupo de investigación dirigido por Malte Gersch en el Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund (MPI) ha sido capaz de dilucidar el modo de acción de un prometedor inhibidor de la proteína mitocondrial USP30 asociada al Parkinson mediante el diseño de proteínas quiméricas. Estos hallazgos constituyen una base importante para el desarrollo de terapias innovadoras contra el Parkinson y otras enfermedades.
La inhibición de la deubiquitinasa USP30 promueve la mitofagia y, por tanto, la renovación mitocondrial en las células nerviosas dopaminérgicas, por lo que podría constituir la base de una terapia innovadora para la enfermedad de Parkinson.
MPI of Molecular Physiology
"Movimientos temblorosos involuntarios, combinados con una fuerza muscular reducida". Así describió por primera vez el médico británico James Parkinson la afección conocida como "parálisis temblorosa". La enfermedad de Parkinson, que lleva su nombre, es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer. Hasta la fecha, no existe un tratamiento causal para el síndrome de Parkinson; sólo pueden tratarse los síntomas. La enfermedad está causada por una pérdida de células nerviosas en el tronco encefálico y una deficiencia asociada del neurotransmisor dopamina. Actualmente, hay grandes esperanzas en el desarrollo de nuevos fármacos que puedan regenerar las células nerviosas defectuosas y contrarrestar así la pérdida de células nerviosas en la enfermedad de Parkinson.
Control de calidad defectuoso de las centrales celulares
La causa exacta de la muerte de las células nerviosas sigue sin estar clara. Sin embargo, hay indicios de que los defectos en sus mitocondrias podrían ser los responsables. Las células nerviosas, en particular, dependen en gran medida de estos orgánulos, ya que necesitan grandes cantidades de energía. En las células sanas, las mitocondrias están sometidas a un control de calidad constante. Si fallan, se marcan con la proteína ubiquitina para su degradación celular por mitofagia. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que el marcado defectuoso de las mitocondrias dañadas impide su degradación. Esto se debe a ciertas enzimas clave de la mitofagia, que están patológicamente alteradas en la forma hereditaria de la enfermedad de Parkinson.
La ingeniería de proteínas revela el mecanismo de acción
Una enzima importante en la mitofagia es la deubiquitinasa (DUB) USP30. Elimina las marcas de ubiquitina de las mitocondrias defectuosas destinadas a la degradación. Un inhibidor de esta enzima, que podría promover la mitofagia y mejorar así la función nerviosa, se está investigando actualmente en ensayos clínicos: se considera un fármaco candidato prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad renal crónica. Sin embargo, aún no se conocía a nivel molecular cómo actúan realmente los inhibidores sobre la USP30. "Un problema de la proteína humana USP30 es que es difícil de "fotografiar": su estructura molecular es difícil de dilucidar. Pero si se quiere ver cómo se une el inhibidor a la proteína, se pueden utilizar rayos X para producir el llamado "patrón de difracción" de las dos parejas en un cristal. Sin embargo, como la USP30 es muy flexible -podría decirse que se contorsiona ante la cámara-, es difícil cristalizarla, y su estructura altamente móvil no permite obtener una imagen nítida", explica Malte Gersch, jefe del grupo de investigación del MPI. Gracias a la innovadora ingeniería de proteínas, Gersch y su equipo han podido obtener una imagen detallada de cómo un inhibidor se une a la USP30 y desactiva específicamente su actividad. Para ello, Nafizul Kazi, estudiante de doctorado del grupo de investigación y primer autor del estudio, creó un híbrido proteico quimérico similar al legendario Minotauro: incorporó a USP30 elementos relacionados de otras proteínas humanas deubiquitinasas, produciendo así una variante "fotogénica" de USP30. Las imágenes de difracción obtenidas muestran que el inhibidor interactúa con la USP30 de dos maneras: se une a una región hasta ahora desconocida que sólo se abre mediante la interacción del inhibidor con la proteína, y al mismo tiempo a un hotspot que también es accesible a otros inhibidores.
Sustancias activas innovadoras contra las enfermedades neurodegenerativas
"Dilucidar el mecanismo de acción de este potencial fármaco contra el Parkinson no sólo ayudará a seguir desarrollándolo, sino que también sentará las bases para diseñar nuevas moléculas farmacológicas contra la USP30", afirma Gersch. La mitofagia y las enzimas de la familia DUB también desempeñan un papel importante en otras enfermedades y están asociadas a un sistema inmunitario debilitado y al crecimiento de tumores. "Nuestra nueva estrategia de proteínas quiméricas podría cambiar las reglas del juego en el desarrollo de nuevos inhibidores contra las DUB. Nos permitirá descifrar la estructura de otras proteínas DUB relevantes para enfermedades en complejos con moléculas, lo que abrirá la posibilidad de desarrollar nuevos inhibidores de unión específicos para una amplia gama de enfermedades", afirma Malte Gersch, mirando al futuro.
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