Apuntando de nuevo a COVID-19
Las hebras de ARN del coronavirus podrían ofrecer nuevas formas de tratar a las personas infectadas
Para el ojo inexperto, los bucles, torceduras y pliegues de la única hebra de ARN que compone el genoma del coronavirus parecen un revoltijo de espaguetis o hilo enmarañado. Pero para investigadores como Amanda Hargrove, profesora de química de la Universidad de Duke, las complejas formas que adopta el ARN al plegarse sobre sí mismo podrían tener un potencial terapéutico sin explotar en la lucha contra el COVID-19.
Los investigadores están trabajando en nuevas formas de curar las infecciones por COVID-19, utilizando moléculas que se unen a los pliegues tridimensionales del material genético del virus.
Martina Zafferani, Duke University
En un estudio, Hargrove y sus colegas han identificado compuestos químicos que pueden adherirse a estas estructuras tridimensionales y bloquear la capacidad de replicación del virus.
"Son las primeras moléculas con actividad antiviral que se dirigen específicamente al ARN del virus, por lo que se trata de un mecanismo totalmente nuevo en ese sentido", afirma Hargrove.
Incluso después de más de 18 meses de pandemia, es una buena noticia. Tenemos vacunas para prevenir el COVID-19, pero los medicamentos eficaces y fáciles de administrar para ayudar a las personas a sobrevivir y recuperarse una vez infectadas siguen siendo limitados.
El virus está retrocediendo en algunas partes del mundo, pero los casos siguen aumentando en otras donde las vacunas son escasas. E incluso en regiones con fácil acceso a las vacunas, las dudas sobre la vacuna COVID-19 hacen que muchos de los ocho mil millones de personas del mundo sigan siendo vulnerables a la infección.
Para infectar sus células, el coronavirus debe entrar, entregar sus instrucciones genéticas en forma de ARN y secuestrar la maquinaria molecular del cuerpo para construir nuevas copias de sí mismo. La célula infectada se convierte en una fábrica de virus, leyendo las 30.000 "letras" de nucleótidos del código genético del virus y produciendo las proteínas que éste necesita para replicarse y propagarse.
La mayoría de los antivirales -incluidos el remdesivir, el molnupiravir y el Paxlovid, los únicos fármacos antivirales para el COVID-19 que han sido aprobados por la FDA o están en vías de serlo- actúan uniéndose a estas proteínas. Pero Hargrove y sus colegas están adoptando un enfoque diferente. Han identificado las primeras moléculas que apuntan al propio genoma viral, y no sólo a la secuencia lineal de A, C, G y U, sino a las complejas estructuras tridimensionales en las que se pliega la cadena de ARN.
Cuando los primeros indicios aterradores de la pandemia empezaron a aparecer en los titulares, el equipo formado por Hargrove, Blanton Tolbert, de la Universidad Case Western Reserve, y Gary Brewer y Mei-Ling Li, de Rutgers, ya estaba investigando posibles fármacos candidatos para combatir otro virus de ARN: el enterovirus 71, una causa común de la enfermedad de manos, pies y boca en los niños.
Habían identificado una clase de pequeñas moléculas denominadas amiloridas que pueden unirse a los pliegues en forma de horquilla del material genético del virus y dificultar su replicación.
Para ver si los mismos compuestos podían funcionar también contra los coronavirus, primero probaron 23 moléculas basadas en amiloridas contra otro coronavirus mucho menos mortal, responsable de muchos resfriados comunes. Identificaron tres compuestos que, añadidos a células de mono infectadas, reducían la cantidad de virus a las 24 horas de la infección sin causar daños colaterales a sus células huésped. También mostraron mayores efectos a dosis más altas. Los investigadores obtuvieron resultados similares cuando probaron las moléculas en células infectadas con SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.
Otros trabajos demostraron que las moléculas detenían la acumulación del virus al unirse a un sitio en las primeras 800 letras del genoma viral. La mayor parte de este tramo de ARN no codifica las proteínas en sí, sino que impulsa su producción.
La región se pliega sobre sí misma para formar múltiples protuberancias y estructuras en forma de horquilla. Gracias a la modelización informática y a una técnica denominada espectroscopia de resonancia magnética nuclear, los investigadores pudieron analizar estas estructuras de ARN en 3D y señalar dónde se unían los compuestos químicos.
Los investigadores todavía están tratando de averiguar exactamente cómo estos compuestos impiden que el virus se multiplique, una vez que se unen a su genoma.
Cuando se trata de utilizar el ARN como diana farmacológica, Hargrove afirma que este campo está todavía en sus primeras etapas. Parte de la razón es que las estructuras del ARN son inestables. Rebotan mucho más que sus homólogas proteicas, lo que dificulta el diseño de moléculas que puedan interactuar con ellas de forma específica.
"El bolsillo de unión que se busca puede no estar presente la mayor parte del tiempo", dijo Hargrove.
Además, el 85% del ARN de una célula infectada no pertenece al virus, sino a los ribosomas -partículas celulares formadas por ARN y proteínas- de su huésped humano. "Hay un mar de competencia", dijo Hargrove.
Pero Hargrove tiene esperanzas. El primer fármaco de molécula pequeña que actúa uniéndose directamente al ARN no ribosómico, en lugar de a las proteínas, acaba de ser aprobado por la FDA el pasado mes de agosto, para tratar a personas con una enfermedad devastadora llamada atrofia muscular espinal. "Así que, aunque hay muchos retos, no es imposible", dijo Hargrove.
Los investigadores tienen una patente pendiente sobre su método. Quieren modificar los compuestos para hacerlos más potentes, y luego probarlos en ratones "para ver si esto podría ser un candidato a fármaco viable", dijo Hargrove.
Esta no es la primera vez que los coronavirus causan un brote, y probablemente no será la última, dicen los investigadores. En las dos últimas décadas, la misma familia de virus fue responsable del SARS, que surgió en China y se extendió a más de dos docenas de países en 2002, y del MERS, que se registró por primera vez en Arabia Saudí en 2012.
Los investigadores determinaron que los bucles y protuberancias de ARN que identificaron han permanecido esencialmente inalterados por la evolución a través de coronavirus relacionados en murciélagos, ratas y humanos, incluyendo los que causaron los brotes de SARS y MERS. Eso significa que su método podría ser capaz de combatir algo más que el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.
Está claro que sería valioso tener más antivirales, de modo que cuando llegue la próxima pandemia estemos mejor preparados. Tener más medicamentos a mano tendría otro beneficio: combatir la resistencia. Los virus mutan con el tiempo. Ser capaz de combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción haría menos probable que el virus pudiera desarrollar resistencia a todos ellos simultáneamente y se volviera imposible de tratar, dijo Hargrove.
"Esta es una nueva forma de pensar en los antivirales para los virus de ARN", dijo Hargrove.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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