Células B del sistema inmunitario descubiertas en las meninges
Un análisis exhaustivo de los glóbulos blancos en el tejido que rodea el cerebro
El cerebro encierra numerosos misterios médicos sin resolver. Hace sólo unos años se descubrió que la capa externa de las meninges está entrelazada con vasos linfáticos. Como se sabe que estos vasos transportan células inmunitarias -los glóbulos blancos-, este hallazgo ha puesto de manifiesto que las meninges contienen un número inesperado de estas células, que forman parte del sistema de defensa del organismo. Así que, aparentemente, las meninges y el líquido cefalorraquídeo (LCR), que forman un saco en el que "nadan" el cerebro y la médula espinal, no sólo protegen al cerebro de influencias externas como los traumatismos, sino que probablemente también desempeñan un papel importante en la inflamación del cerebro. Científicos de la Universidad de Münster (Alemania) han investigado ahora de forma sistemática qué células inmunitarias pueblan las meninges y el líquido cefalorraquídeo en condiciones de salud.
Diferentes tipos de glóbulos blancos encontrados en la capa externa de las meninges de los ratones. Al examinar unas 3.000 células, los científicos analizaron qué genes están activos en cada una de ellas e identificaron 19 tipos celulares diferentes. Un punto corresponde a una célula individual. Cuanto más cerca están los puntos, más similitudes hay entre las células. Se detectaron unos 1.700 genes activos por célula.
© Schafflick D, Wolbert J, Heming M et al./Nat Neurosci 2021
"Hemos escaneado sistemáticamente el tejido cerebral en busca de células inmunitarias y hemos analizado qué tipos de células están presentes y en qué cantidad en las distintas partes del tejido", explica el Dr. Gerd Meyer zu Hörste, neurólogo y director del estudio. Como no se dispone de muestras humanas de tejido cerebral sano en cantidad suficiente para obtener resultados estadísticamente significativos en un cribado de este tipo, los científicos trabajaron principalmente con tejidos de ratones y ratas. Descubrieron que diferentes tipos de glóbulos blancos -los linfocitos T y B, las células asesinas naturales, las células carroñeras y los granulocitos, y sus subtipos- están presentes en composiciones diferentes y muy específicas en las meninges y el líquido cefalorraquídeo. También demostraron que en los mismos tipos de células se activan genes diferentes según el tejido en el que se encuentren, lo que significa que las células desempeñan obviamente funciones diferentes en ellos. Los científicos se sorprendieron al encontrar un gran número de células B y sus progenitores inmaduros en la capa externa de las meninges, la duramadre. Y lo que es más importante, pudieron confirmar este hallazgo en estudios específicos en tejido humano. "El hecho de que este tipo de células resida y probablemente se desarrolle en la duramadre sugiere que cumple allí una función especial del sistema inmunitario", afirma Gerd Meyer zu Hörste. Añade que, si otros estudios pueden identificar en qué enfermedades ocurre esto y cómo, estas células podrían ofrecer un nuevo objetivo en la lucha contra estas enfermedades.
Captura de los genes activos en cada célula inmunitaria
Para identificar las células inmunitarias en el tejido, los científicos marcaron con un anticuerpo las proteínas específicas presentes en la superficie de todas las células inmunitarias. A continuación, aislaron el mayor número posible de células inmunitarias del tejido y las analizaron mediante un método especializado, la secuenciación del ARN a nivel unicelular. Esta técnica identifica qué genes están activos en cada célula individual de la muestra. El ARN (ácido ribonucleico) es una copia de la información genética que almacena el ADN en el núcleo de la célula, y la transporta desde el núcleo celular al plasma celular. Una vez que llega al plasma celular, el ARN proporciona un plan de construcción para la producción de proteínas que, a su vez, trabajan dentro de la célula para realizar las funciones específicas adecuadas a los diferentes tipos de células. El ARN puede, por tanto, utilizarse para determinar qué genes de una célula están activos -en la jerga técnica se denomina expresión génica- y qué propiedades tiene la célula. Con la ayuda de ordenadores, las células individuales de los tejidos pueden ordenarse según su similitud y clasificarse en diferentes tipos de células.
"El análisis a nivel de célula individual tiene ventajas decisivas sobre la secuenciación convencional del ARN y otros métodos", explica David Schafflick, estudiante de doctorado en biología. "Con los otros métodos, siempre se analiza una mezcla de genes de múltiples células y, en algunos casos, hay que conocer de antemano los genes que se van a analizar". Lo compara con intentar probar la composición exacta de un batido: probar todos los ingredientes de un trago de batido es difícil, y sólo puedes probar los ingredientes que conoces de antemano. Determinar la cantidad exacta en la que están presentes es casi imposible. En este estudio, los científicos no se fijaron en el batido premezclado, por así decirlo, sino en la cesta de fruta: en cada célula individual. "Ésta fue la única razón por la que encontramos los progenitores de células B en la duramadre, porque este tipo de células no se habría esperado fuera de la médula ósea", dice David Schafflick.
Las células B y sus progenitores residen en la capa externa de las meninges
Los linfocitos B son una subclase de glóbulos blancos que producen anticuerpos para luchar contra los patógenos e impulsar las respuestas inflamatorias del organismo. Los científicos descubrieron que había un número significativamente mayor de estas células en la capa externa de las meninges que en los demás tejidos analizados. Los análisis del curso temporal mostraron que las células permanecían en el tejido durante un tiempo inusualmente largo y no patrullaban el torrente sanguíneo, como suelen hacer las células inmunitarias. "Nos sorprendió aún más el hecho de que las meninges contuvieran también los progenitores de las células B, es decir, células inmunitarias que aún no se habían desarrollado del todo", explica David Schafflick. Estas células progenitoras se desarrollan inicialmente a partir de células madre y normalmente se transforman en células funcionales en la médula ósea antes de migrar, como células inmunitarias plenamente desarrolladas, a los lugares del cuerpo donde se necesitan. "Como no pudimos encontrar ninguna célula madre en la duramadre, los progenitores de células B debían proceder originalmente de la médula ósea y salir de ella, aunque no estuvieran aún plenamente desarrollados", informa David Schafflick. Los científicos pudieron demostrar que las células no entraron en la duramadre a través de la sangre. Por tanto, sospechan que dichas células se forman en la médula ósea de los huesos del cráneo adyacentes y migran directamente a la duramadre. Además, no encontraron allí progenitores de ningún otro tipo de célula inmunitaria, lo que sugiere que se trata de un mecanismo especial exclusivo de las células B. Para comprobar si, en principio, las células B de la duramadre podrían desempeñar un papel en las enfermedades inflamatorias, los científicos examinaron si sufrían algún cambio en ratones con una enfermedad autoinmune. Pudieron demostrar que las células respondían a la inflamación del cerebro y se especializaban para producir anticuerpos.
Dos estudios independientes con resultados similares
El equipo de investigadores de Münster (Alemania) publicó su trabajo en la revista "Nature Neuroscience". Apenas unas semanas antes -mientras el estudio se preparaba para ser publicado por la editorial-, investigadores de Estados Unidos también informaron de que habían encontrado células B y sus células progenitoras en la duramadre en la revista "Science". "El hecho de que hayamos realizado hallazgos casi idénticos de forma independiente y con pequeñas diferencias metodológicas demuestra que nuestros resultados son muy probablemente ciertos y que merece la pena seguir trabajando con estos conocimientos", afirma Gerd Meyer zu Hörste. "Nuestras observaciones sugieren que las células proliferan en la duramadre, hasta cierto punto, independientemente de las de la médula ósea y que una proporción de las células B desarrolladas residen posteriormente en la duramadre en lugar de abandonarla directamente". Añade que, por el contrario, los colegas estadounidenses encontraron indicios de que estos progenitores celulares se desarrollan básicamente en la médula ósea y sólo hacen una breve "parada" en la duramadre para completar su desarrollo y especializarse. Ahora habrá que seguir investigando para determinar qué hipótesis se confirma.
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Publicación original
Schafflick D, Wolbert J, Heming M, Thomas C, Hartlehnert M, Börsch AL, Ricci A, Martín-Salamanca S, Li X, Lu IN, Pawlak M, Minnerup J, Strecker JK, Seidenbecher T, Meuth SG, Hidalgo A, Liesz A, Wiendl H, Meyer zu Hörste G; "Single-cell profiling of CNS border compartment leukocytes reveals that B cells and their progenitors reside in non-diseased meninges"; Nat Neurosci.; 2021; 24: 1225-1234.
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