Descubierta una nueva vulnerabilidad en una bacteria hospitalaria
Un equipo de investigadores identifica una diana prometedora para el desarrollo de fármacos
Es uno de los patógenos más resistentes de la medicina: Pseudomonas aeruginosa desafía muchos antibióticos, forma biopelículas protectoras y sobrevive incluso en condiciones de estrés grave. Ahora, un equipo internacional de investigadores del Centro de Biología de Sistemas Estructurales (CSSB) del campus DESY ha descubierto una prometedora vulnerabilidad. En colaboración con investigadores de Inglaterra y Estados Unidos, los científicos han identificado tres enzimas que controlan funciones clave para la tolerancia al estrés y la formación de biopelículas. En el futuro, los fármacos podrían dirigirse contra ellas, lo que supondría una nueva opción para tratar las infecciones multirresistentes.
La bacteria Pseudomonas aeruginosa pertenece a un grupo de patógenos conocidos por las siglas ESKAPE. Son responsables de numerosas infecciones hospitalarias y muy resistentes a los antibióticos. Las Pseudomonas causan neumonía, infecciones del tracto urinario y sepsis, especialmente en personas con sistemas inmunitarios comprometidos o enfermedades crónicas como la fibrosis quística. Lo que hace especialmente insidiosa a esta bacteria es su capacidad para formar biopelículas en superficies como catéteres o implantes. Estas capas viscosas envuelven y protegen a los patógenos, lo que dificulta aún más su tratamiento.
Eliminado con éxito
El equipo de investigadores dirigido por Holger Sondermann y María Jesús García-García estudió tres genes cuya función se desconocía hasta ahora. "Pseudomonas tiene entre 5.000 y 6.000 genes", explica Sondermann. "Pero sólo conocemos la función de unos dos tercios de estos genes". Para arrojar algo de luz sobre el asunto, el equipo desactivó específicamente los genes de interés y observó algunos cambios significativos. Los mutantes que carecían de los tres genes no crecían bajo estrés osmótico, formaban biopelículas menos estables y eran más sensibles a los antibióticos comunes.
Sin embargo, no bastaba con desactivar genes individuales. Sólo cuando se eliminaron los tres genes al mismo tiempo se observó un claro impacto en el comportamiento de Pseudomonas aeruginosa. "Las enzimas de la bacteria son redundantes", explica María Jesús García-García. "Pueden sustituirse unas a otras, por lo que eliminar un solo gen no tiene ningún efecto".
El equipo también logró elaborar la estructura tridimensional de las enzimas recién descubiertas mediante cristalografía de rayos X. Descubrieron un asombroso paralelismo entre las enzimas. Descubrieron un paralelismo asombroso: la estructura de las enzimas es similar a la de la proteasa del VIH, una diana importante para los fármacos contra el sida. "Fue una sorpresa", afirma Holger Sondermann. "Hemos podido demostrar que las bacterias tienen enzimas cuya estructura es similar a la de la proteasa del VIH". Sin embargo, sus funciones son diferentes: la proteasa del VIH es una enzima que trocea largas cadenas de proteínas en piezas funcionales, que es lo que permite que el virus del VIH se multiplique. Las tres enzimas bacterianas recién descubiertas también son proteasas (biomoléculas que cortan otras proteínas), pero aún no está claro a qué moléculas se dirigen las enzimas de Pseudomonas .
Duplicar las probabilidades
Las tres enzimas podrían ser objetivos prometedores para intervenciones médicas. Por un lado, si se eliminan, las Pseudomonas serán más sensibles a los antibióticos a los que normalmente son resistentes. Por otro lado, la pérdida de estas enzimas mermaría la capacidad del patógeno para formar biopelículas estables, lo que supondría una ventaja significativa para los posibles tratamientos. "Puede que no necesitemos antibióticos completamente nuevos", explica María Jesús García-García. "Podría bastar con potenciar el efecto de los antibióticos existentes inhibiendo específicamente estas enzimas".
Pero antes de que eso ocurra aún hay que responder a una serie de preguntas. Aún no está claro qué moléculas proteicas escinden las proteasas recién descubiertas en la bacteria. Las pruebas iniciales sugieren que escinden las denominadas secuencias de poliglutamato. Actualmente se está investigando si tales polímeros se dan realmente en Pseudomonas o si sólo se producen en situaciones específicas de estrés. "Nuestro siguiente paso es identificar las dianas naturales de estas enzimas", afirma García-García. "Comprender su función biológica es crucial para evitar posibles efectos secundarios en futuras terapias".
Al mismo tiempo, el equipo tiene previsto probar los primeros inhibidores. Dado que las enzimas se encuentran en patógenos clave como Pseudomonas y Legionella, pero rara vez en bacterias intestinales beneficiosas, los fármacos específicos podrían dirigirse a las bacterias dañinas sin afectar gravemente al microbioma. A pesar de los prometedores resultados, el equipo sigue siendo realista: "El desarrollo de nuevos fármacos es un proceso largo", señala Holger Sondermann. "Pero somos cautelosamente optimistas de que estas enzimas podrían ser una nueva diana interesante, similar a la proteasa del VIH en el tratamiento del sida".
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Publicación original
Justin D. Lormand, Charles H. Savelle, Jennifer K. Teschler, Eva López, Richard H. Little, Jacob G. Malone, Fitnat H. Yildiz, María J. García-García, Holger Sondermann; "Secreted retropepsin-like enzymes are essential for stress tolerance and biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa"; mBio, 2025-6-3
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