Découverte d'une nouvelle vulnérabilité dans une bactérie hospitalière
Une équipe de chercheurs identifie une cible prometteuse pour le développement de médicaments
C'est l'un des agents pathogènes les plus résistants en médecine : Pseudomonas aeruginosa défie de nombreux antibiotiques, forme des biofilms protecteurs et survit même dans des conditions de stress intense. Aujourd'hui, une équipe internationale de chercheurs du Centre for Structural Systems Biology (CSSB) sur le campus de DESY a découvert une vulnérabilité prometteuse. En collaboration avec des chercheurs anglais et américains, les scientifiques ont identifié trois enzymes qui contrôlent des fonctions clés pour la tolérance au stress et la formation de biofilms. À l'avenir, ces enzymes pourraient être ciblées par des médicaments, ce qui offrirait une nouvelle option pour traiter les infections multirésistantes.
La bactérie Pseudomonas aeruginosa appartient à un groupe d'agents pathogènes connus sous l'acronyme ESKAPE. Elle est responsable de nombreuses infections nosocomiales et est très résistante aux antibiotiques. Pseudomonas est à l'origine de pneumonies, d'infections urinaires et de septicémies, en particulier chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli ou qui souffrent de maladies chroniques telles que la mucoviscidose. Ce qui rend cette bactérie particulièrement insidieuse, c'est sa capacité à former des biofilms sur des surfaces telles que les cathéters ou les implants. Ces couches visqueuses enveloppent et protègent les agents pathogènes, ce qui les rend encore plus difficiles à traiter.
Une élimination réussie
L'équipe de chercheurs dirigée par Holger Sondermann et María Jesús García-García a étudié trois gènes dont la fonction était jusqu'alors inconnue. "LePseudomonas possède environ 5 000 à 6 000 gènes", explique Holger Sondermann. "Mais nous ne connaissons la fonction que d'environ deux tiers de ces gènes. Pour faire la lumière sur cette question, l'équipe a spécifiquement désactivé les gènes en question - et a observé des changements significatifs. Les mutants dépourvus des trois gènes ne parvenaient pas à se développer en cas de stress osmotique, formaient des biofilms moins stables et étaient plus sensibles aux antibiotiques courants.
Toutefois, la simple désactivation de gènes individuels n'a pas suffi. Ce n'est que lorsque les trois gènes ont été désactivés en même temps que le comportement de Pseudomonas aeruginosa a été clairement modifié. "Les enzymes de la bactérie sont redondantes", explique María Jesús García-García. "Elles peuvent se substituer les unes aux autres, de sorte que l'élimination d'un seul gène n'a pas d'effet".
L'équipe a également réussi à élaborer la structure tridimensionnelle des enzymes nouvellement découvertes à l'aide de la cristallographie aux rayons X. Ils ont découvert un parallélisme étonnant entre les deux enzymes. Ils ont découvert un parallélisme étonnant : la structure des enzymes est similaire à celle de la protéase du VIH, une cible importante pour les médicaments contre le sida. "C'est une surprise", déclare Holger Sondermann. "Nous avons pu montrer que les bactéries possèdent des enzymes dont la structure est similaire à celle de la protéase du VIH. Cependant, leurs fonctions sont différentes : la protéase du VIH est une enzyme qui coupe les longues chaînes de protéines en morceaux fonctionnels, ce qui permet au virus VIH de se multiplier. Les trois enzymes bactériennes récemment découvertes sont également des protéases - des biomolécules qui clivent d'autres protéines - mais on ne sait toujours pas quelles molécules les enzymes de Pseudomonas ciblent.
Doubler les chances
Les trois enzymes pourraient constituer des cibles prometteuses pour des interventions médicales. D'une part, leur élimination devrait rendre Pseudomonas plus sensible aux antibiotiques auxquels la bactérie est normalement résistante. D'autre part, la perte de ces enzymes réduirait la capacité de l'agent pathogène à former des biofilms stables, ce qui conférerait aux traitements potentiels un avantage significatif. "Après tout, nous n'avons peut-être pas besoin d'antibiotiques entièrement nouveaux", explique María Jesús García-García. "Il pourrait suffire de renforcer l'effet des antibiotiques existants en inhibant spécifiquement ces enzymes.
Mais il faut encore répondre à un certain nombre de questions avant d'en arriver là. On ne sait pas encore exactement quelles molécules de protéines les protéases nouvellement découvertes clivent dans la bactérie. Les premières données suggèrent qu'elles clivent des séquences dites polyglutamate. La question de savoir si de tels polymères sont effectivement présents chez Pseudomonas ou s'ils ne sont produits que dans des situations de stress spécifiques est actuellement à l'étude. "Notre prochaine étape consistera à identifier les cibles naturelles de ces enzymes", déclare García-García. "Il est essentiel de comprendre leur fonction biologique afin d'éviter d'éventuels effets secondaires dans les thérapies futures.
Parallèlement, l'équipe prévoit de tester les premiers inhibiteurs. Étant donné que les enzymes se trouvent dans des pathogènes clés tels que Pseudomonas et Legionella, mais rarement dans les bactéries intestinales bénéfiques, des médicaments spécifiques pourraient cibler les bactéries nocives sans avoir d'impact sévère sur le microbiome. Malgré ces résultats prometteurs, l'équipe reste réaliste : "La mise au point de nouveaux médicaments est un processus de longue haleine", souligne Holger Sondermann. "Mais nous sommes prudemment optimistes et pensons que ces enzymes pourraient constituer une nouvelle cible intéressante, à l'instar de la protéase du VIH dans le traitement du SIDA.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Justin D. Lormand, Charles H. Savelle, Jennifer K. Teschler, Eva López, Richard H. Little, Jacob G. Malone, Fitnat H. Yildiz, María J. García-García, Holger Sondermann; "Secreted retropepsin-like enzymes are essential for stress tolerance and biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa"; mBio, 2025-6-3
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