Scoperta una nuova vulnerabilità in un batterio ospedaliero
Un team di ricercatori identifica un bersaglio promettente per lo sviluppo di farmaci
È uno degli agenti patogeni più resistenti in medicina: Pseudomonas aeruginosa sfida molti antibiotici, forma biofilm protettivi e sopravvive anche in condizioni di forte stress. Ora, un team internazionale di ricercatori del Centro di biologia dei sistemi strutturali (CSSB) del campus DESY ha scoperto una promettente vulnerabilità. In collaborazione con ricercatori inglesi e statunitensi, gli scienziati hanno identificato tre enzimi che controllano funzioni chiave per la tolleranza allo stress e la formazione di biofilm. In futuro, questi enzimi potrebbero essere presi di mira dai farmaci, offrendo una nuova opzione per il trattamento delle infezioni multiresistenti.
Il batterio Pseudomonas aeruginosa appartiene a un gruppo di patogeni noti con l'acronimo ESKAPE. È responsabile di numerose infezioni nosocomiali ed è altamente resistente agli antibiotici. Lo Pseudomonas causa polmoniti, infezioni del tratto urinario e sepsi, soprattutto nelle persone con sistema immunitario compromesso o con malattie croniche come la fibrosi cistica. Ciò che rende il batterio particolarmente insidioso è la sua capacità di formare biofilm sulle superfici, come cateteri o impianti. Questi rivestimenti viscidi incapsulano e proteggono gli agenti patogeni, rendendoli ancora più difficili da trattare.
Messo fuori gioco con successo
Il team di ricercatori guidato da Holger Sondermann e María Jesús García-García ha studiato tre geni la cui funzione era precedentemente sconosciuta. "Lo Pseudomonas possiede circa 5000-6000 geni", spiega Sondermann. "Ma conosciamo la funzione solo di circa due terzi di questi geni". Per fare luce sulla questione, il team ha disattivato specificamente i geni di interesse e ha osservato alcuni cambiamenti significativi. I mutanti privi dei tre geni non sono riusciti a crescere sotto stress osmotico, hanno formato biofilm meno stabili e sono risultati più sensibili ai comuni antibiotici.
Tuttavia, la semplice disattivazione di singoli geni non era sufficiente. Solo quando tutti e tre i geni sono stati eliminati contemporaneamente si è avuto un chiaro impatto sul comportamento di Pseudomonas aeruginosa. "Gli enzimi del batterio sono ridondanti", spiega María Jesús García-García. "Possono sostituirsi l'uno all'altro, quindi l'eliminazione di un singolo gene non ha alcun effetto".
Il team è riuscito anche a elaborare la struttura tridimensionale degli enzimi appena scoperti utilizzando la cristallografia a raggi X. Hanno scoperto un sorprendente parallelismo. Hanno scoperto un sorprendente parallelismo: la struttura degli enzimi è simile a quella della proteasi dell'HIV, un importante bersaglio per i farmaci contro l'AIDS. "È stata una sorpresa", afferma Holger Sondermann. "Siamo riusciti a dimostrare che i batteri hanno enzimi la cui struttura è simile a quella della proteasi dell'HIV". Tuttavia, le loro funzioni sono diverse: la proteasi dell'HIV è un enzima che sminuzza le lunghe catene proteiche in pezzi funzionali, il che consente al virus dell'HIV di moltiplicarsi. Anche i tre enzimi batterici appena scoperti sono proteasi - biomolecole che scindono altre proteine - ma non è ancora chiaro quali siano le molecole prese di mira dagli enzimi di Pseudomonas .
Raddoppiare le probabilità
I tre enzimi potrebbero essere bersagli promettenti per interventi medici. Da un lato, la loro eliminazione dovrebbe rendere lo Pseudomonas più sensibile agli antibiotici a cui il batterio è normalmente resistente. D'altro canto, la perdita di questi enzimi comprometterebbe la capacità del patogeno di formare biofilm stabili, offrendo ai potenziali trattamenti un vantaggio significativo. "Forse non abbiamo bisogno di antibiotici completamente nuovi", spiega María Jesús García-García. "Potrebbe essere sufficiente potenziare l'effetto degli antibiotici esistenti inibendo specificamente questi enzimi".
Ma prima che ciò possa accadere, è necessario rispondere a una serie di domande. Non è ancora chiaro quali molecole proteiche le proteasi appena scoperte scindano nel batterio. Le prove iniziali suggeriscono che esse scindono le cosiddette sequenze poliglutammatiche. Attualmente si sta cercando di capire se tali polimeri siano effettivamente presenti in Pseudomonas o se vengano prodotti solo in specifiche situazioni di stress. "Il nostro prossimo passo è identificare i bersagli naturali di questi enzimi", afferma García-García. "Comprendere la loro funzione biologica è fondamentale per evitare possibili effetti collaterali nelle terapie future".
Allo stesso tempo, il team sta progettando di testare i primi inibitori. Poiché gli enzimi si trovano in agenti patogeni chiave come Pseudomonas e Legionella, ma raramente in batteri intestinali benefici, i farmaci specifici potrebbero colpire i batteri nocivi senza impattare gravemente il microbioma. Nonostante i risultati promettenti, il team rimane realista: "Lo sviluppo di nuovi farmaci è un processo lungo", sottolinea Holger Sondermann. "Ma siamo cautamente ottimisti sul fatto che questi enzimi potrebbero essere un nuovo interessante bersaglio, simile alla proteasi dell'HIV nel trattamento dell'AIDS".
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Pubblicazione originale
Justin D. Lormand, Charles H. Savelle, Jennifer K. Teschler, Eva López, Richard H. Little, Jacob G. Malone, Fitnat H. Yildiz, María J. García-García, Holger Sondermann; "Secreted retropepsin-like enzymes are essential for stress tolerance and biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa"; mBio, 2025-6-3
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