Descoberta nova vulnerabilidade numa bactéria hospitalar
Equipa de investigadores identifica alvo promissor para o desenvolvimento de medicamentos
É um dos agentes patogénicos mais resistentes na medicina: A Pseudomonas aeruginosa desafia muitos antibióticos, forma biofilmes protectores e sobrevive mesmo em condições de grande stress. Agora, uma equipa internacional de investigadores do Centro de Biologia de Sistemas Estruturais (CSSB), no campus do DESY, descobriu uma vulnerabilidade promissora. Em colaboração com investigadores de Inglaterra e dos EUA, os cientistas identificaram três enzimas que controlam funções-chave para a tolerância ao stress e a formação de biofilmes. No futuro, estas enzimas poderão ser alvo de medicamentos, proporcionando uma nova opção para o tratamento de infecções multi-resistentes.
A bactéria Pseudomonas aeruginosa pertence a um grupo de agentes patogénicos conhecidos pelo acrónimo ESKAPE. Estes são responsáveis por numerosas infecções hospitalares e são altamente resistentes aos antibióticos. A Pseudomonas causa pneumonia, infecções do trato urinário e sépsis - especialmente em pessoas com sistemas imunitários comprometidos ou doenças crónicas como a fibrose cística. O que torna a bactéria particularmente insidiosa é a sua capacidade de formar biofilmes em superfícies, como cateteres ou implantes. Estes revestimentos viscosos envolvem e protegem os agentes patogénicos, tornando-os ainda mais difíceis de tratar.
Eliminado com sucesso
A equipa de investigadores liderada por Holger Sondermann e María Jesús García-García estudou três genes cuja função era anteriormente desconhecida. "A Pseudomonas tem cerca de 5000 a 6000 genes", explica Sondermann. "Mas só conhecemos a função de cerca de dois terços desses genes", explica Sondermann. Para esclarecer a questão, a equipa desligou especificamente os genes de interesse - e observou algumas mudanças significativas. Os mutantes que não tinham os três genes não conseguiam crescer sob stress osmótico, formavam biofilmes menos estáveis e eram mais sensíveis aos antibióticos comuns.
No entanto, a simples desativação de genes individuais não foi suficiente. Só quando os três genes foram desactivados ao mesmo tempo é que se verificou um impacto claro no comportamento da Pseudomonas aeruginosa. "As enzimas da bactéria são redundantes", explica María Jesús García-García. "Podem substituir-se umas às outras, pelo que a supressão de um único gene não tem qualquer efeito".
A equipa também conseguiu trabalhar a estrutura tridimensional das enzimas recém-descobertas utilizando a cristalografia de raios X. Descobriram um paralelismo surpreendente. Descobriram um paralelismo surpreendente: a estrutura das enzimas é semelhante à da protease do HIV, um alvo importante para os medicamentos contra a SIDA. "Isto foi uma surpresa", diz Holger Sondermann. "Conseguimos mostrar que as bactérias têm enzimas cuja estrutura é semelhante à da protease do VIH". No entanto, as suas funções são diferentes: a protease do VIH é uma enzima que corta longas cadeias de proteínas em pedaços funcionais, o que permite que o vírus VIH se multiplique. As três enzimas bacterianas recém-descobertas são também proteases - biomoléculas que clivam outras proteínas - mas ainda não se sabe que moléculas as enzimas da Pseudomonas têm como alvo.
Duplicar as probabilidades
As três enzimas podem ser alvos promissores para intervenções médicas. Por um lado, o facto de as eliminar deveria tornar a Pseudomonas mais sensível a antibióticos aos quais a bactéria é normalmente resistente. Por outro lado, a perda destas enzimas prejudicaria a capacidade do agente patogénico de formar biofilmes estáveis - dando aos potenciais tratamentos uma vantagem significativa. "Afinal, talvez não precisemos de antibióticos totalmente novos", explica María Jesús García-García. "Pode ser suficiente aumentar o efeito dos antibióticos existentes através da inibição específica destas enzimas".
Mas, para isso, há ainda que responder a uma série de questões. Ainda não é claro quais as moléculas de proteína que as proteases recém-descobertas clivam na bactéria. A evidência inicial sugere que clivam as chamadas sequências de poliglutamato. Está atualmente a ser investigado se esses polímeros ocorrem realmente na Pseudomonas ou se são produzidos apenas em situações específicas de stress. "O nosso próximo passo é identificar os alvos naturais destas enzimas", diz García-García. "Compreender a sua função biológica é crucial para evitar possíveis efeitos secundários em futuras terapias."
Ao mesmo tempo, a equipa está a planear testar os primeiros inibidores. Uma vez que as enzimas se encontram em agentes patogénicos importantes, como a Pseudomonas e a Legionella, mas raramente em bactérias intestinais benéficas, os medicamentos específicos poderiam ter como alvo as bactérias nocivas sem afetar gravemente o microbioma. Apesar dos resultados promissores, a equipa mantém-se realista: "O desenvolvimento de novos medicamentos é um processo longo", sublinha Holger Sondermann. "Mas estamos cautelosamente optimistas quanto ao facto de estas enzimas poderem ser um novo alvo interessante - semelhante à protease do HIV no tratamento da SIDA."
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Publicação original
Justin D. Lormand, Charles H. Savelle, Jennifer K. Teschler, Eva López, Richard H. Little, Jacob G. Malone, Fitnat H. Yildiz, María J. García-García, Holger Sondermann; "Secreted retropepsin-like enzymes are essential for stress tolerance and biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa"; mBio, 2025-6-3
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