Evitar que la inflamación crónica se convierta en cáncer
Los investigadores hallan un nuevo enfoque para la enfermedad inflamatoria intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal crónica es difícil de tratar y conlleva riesgo de complicaciones, incluido el desarrollo de cáncer de intestino. Los jóvenes se ven especialmente afectados: cuando coinciden la predisposición genética y determinados factores, enfermedades como la Colitis Ulcerosa o la enfermedad de Crohn suelen manifestarse entre los 15 y los 29 años, un periodo crítico para la educación y el desarrollo de las primeras carreras profesionales. El diagnóstico y el tratamiento rápidos son cruciales. Investigadores de la Charité - Universitätsmedizin Berlin han descubierto una diana terapéutica que contribuye significativamente a frenar los procesos inflamatorios. Sus hallazgos se publican en el número actual de la revista Nature Immunology.
Investigadores de la Charité hallan un nuevo enfoque para la enfermedad inflamatoria intestinal
A veces de forma gradual, a veces en brotes -acompañados de fuertes calambres abdominales, diarrea, pérdida de peso, fatiga y un alto nivel de estrés emocional-, así es como suelen empezar las dos enfermedades inflamatorias intestinales crónicas más comunes, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Mientras que la colitis ulcerosa sólo afecta al revestimiento interno del intestino grueso, la enfermedad de Crohn puede afectar a todo el grosor de la pared intestinal, sobre todo en el intestino delgado, pero a veces también en el estómago y el esófago. La inflamación continua puede causar daños duraderos en los tejidos y aumentar el riesgo de cáncer. Mientras que los tratamientos tradicionales pretenden suprimir el sistema inmunitario en su conjunto, las terapias más recientes son más selectivas: interrumpen el proceso inflamatorio bloqueando sustancias mensajeras específicas que impulsan la inflamación en el organismo.
Las causas exactas de las enfermedades sistémicas graves aún no se conocen del todo. Además de los factores genéticos, se cree que las influencias ambientales también desempeñan un papel importante en su desarrollo. El Prof. Ahmed Hegazy lleva varios años estudiando los procesos inflamatorios intestinales y los mecanismos de defensa del sistema inmunitario en el Departamento de Gastroenterología, Infectología y Reumatología de la Charité. Junto con su equipo, ha logrado identificar la interacción entre dos sustancias mensajeras del sistema inmunitario como motor de la inflamación intestinal crónica: La interleucina-22, una proteína que sostiene las células que recubren el interior del intestino y ayuda a mantener la barrera protectora, y la oncostatina M, una molécula de señalización que desempeña un papel importante en la reparación de tejidos y la diferenciación celular.
Reacción en cadena incontrolada
"En la clínica atendemos sobre todo a pacientes jóvenes que acaban de empezar su vida profesional. Hasta ahora, sólo hemos podido ralentizar la progresión de la enfermedad y aliviar los síntomas. Pero no todos los pacientes responden bien a los tratamientos existentes, por lo que se necesitan urgentemente nuevos enfoques terapéuticos", afirma Ahmed Hegazy. En trabajos anteriores, el equipo de investigación examinó de cerca los efectos de la oncostatina M, una molécula mensajera que favorece la inflamación. Esta proteína, producida por ciertas células inmunitarias, activa otros factores inflamatorios, desencadenando una reacción en cadena que provoca una respuesta inmunitaria excesiva. "Nos resultó especialmente interesante comprobar que los pacientes con niveles elevados de oncostatina M no responden a varias terapias habituales", explica Ahmed Hegazy. "Esto significa que los niveles de oncostatina M podrían ayudar a predecir el fracaso del tratamiento y podrían servir como biomarcador de una enfermedad más grave. Ahí es exactamente donde centramos nuestros esfuerzos: queríamos entender mejor esta vía de señalización y encontrar formas de bloquearla con tratamientos dirigidos."
El equipo de investigación pasó cinco años descubriendo cómo el mensajero inmunitario oncostatina M desencadena respuestas inflamatorias. La secuenciación unicelular más avanzada demostró que, en comparación con el tejido sano, un número mucho mayor de tipos celulares inesperados del intestino inflamado tienen sitios de unión (receptores) para la oncostatina M. Al mismo tiempo, otras células inmunitarias empiezan a producir la proteína inflamatoria. Curiosamente, la interleucina-22, que normalmente protege el tejido, también hace que el revestimiento intestinal sea más sensible a la oncostatina M al aumentar el número de sus receptores. "Estos dos mensajeros inmunitarios actúan juntos y amplifican la inflamación, atrayendo más células inmunitarias al intestino, como un incendio que sigue obteniendo más combustible y se propaga", según relata Ahmed Hegazy. "En nuestros modelos, bloqueamos específicamente los sitios de unión de la oncostatina M y observamos una clara reducción tanto de la inflamación crónica como de la asociada al cáncer".
Terapia específica para pacientes de alto riesgo a la vista
Los investigadores hallaron un número especialmente elevado de receptores de la molécula mensajera oncostatina M alrededor de los tumores en muestras de tejido de pacientes con cáncer colorrectal causado por inflamación intestinal crónica, pero no en el tejido sano circundante. Esta observación sugiere que esta vía de señalización puede contribuir a promover el desarrollo del cáncer. Sin embargo, la inflamación crónica no siempre conduce al cáncer de intestino, y no todos los pacientes se ven afectados de la misma manera. "Las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas son muy complejas y difieren de una persona a otra. Eso es precisamente lo que las hace tan difíciles de tratar y de predecir su tratamiento", afirma la Prof. Britta Siegmund, Directora de la Clínica de Gastroenterología, Infectología y Reumatología. "Gracias al papel de la oncostatina M y su interacción amplificadora con la interleucina-22, que ahora hemos identificado, tenemos una comprensión más clara de lo que impulsa la inflamación crónica en algunos pacientes. Esto abre la puerta al desarrollo y ensayo de un nuevo enfoque terapéutico".
Los hallazgos experimentales del equipo podrían traducirse pronto en una terapia para el mundo real: mediante la interrupción específica de la interacción nociva entre los mensajeros inmunitarios interleucina-22 y oncostatina M. "Nuestros resultados proporcionan una sólida base científica para desarrollar tratamientos dirigidos contra este mecanismo promotor de la inflamación en la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, especialmente en pacientes con formas más graves de la enfermedad", explica Ahmed Hegazy. Ya está en marcha un ensayo clínico para probar un anticuerpo que bloquea los receptores de la oncostatina M.
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Publicación original
Roodline Cineus, Yanjiang Luo, Mariia Saliutina, Subhakankha Manna, Camila A. Cancino, Luis Velasco Blázquez, Lifen Wang, Diana Bösel, Aya Abdelrahman, Joanna E. Klementowicz, Alexis Scherl, Saskia Hainbuch, Béatrice Bréart, Gino Kwon, ... Andreas Diefenbach, Mir-Farzin Mashreghi, Britta Siegmund, Michael Schumann, Chiara Romagnani, Nathaniel R. West, Ahmed N. Hegazy; "The IL-22–oncostatin M axis promotes intestinal inflammation and tumorigenesis"; Nature Immunology, 2025-5-30
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