Evitar que a inflamação crónica se transforme em cancro
Investigadores descobrem nova abordagem para a doença inflamatória intestinal
A doença inflamatória crónica do intestino é difícil de tratar e comporta um risco de complicações, incluindo o desenvolvimento de cancro do intestino. Os jovens são particularmente afectados: quando a predisposição genética e certos factores coincidem, doenças como a colite ulcerosa ou a doença de Crohn manifestam-se geralmente entre os 15 e os 29 anos de idade - um período crítico para a educação e para o desenvolvimento da carreira profissional. O diagnóstico e o tratamento imediatos são cruciais. Os investigadores da Charité - Universitätsmedizin Berlin descobriram agora um alvo terapêutico que contribui significativamente para travar os processos inflamatórios. As suas descobertas são publicadas na edição atual da revista Nature Immunology.
Investigadores da Charité descobrem nova abordagem para a doença inflamatória intestinal
Por vezes gradualmente, por vezes em surtos - acompanhados de fortes cólicas abdominais, diarreia, perda de peso, fadiga e um elevado nível de stress emocional - é assim que começam frequentemente as duas doenças inflamatórias intestinais crónicas mais comuns, a doença de Crohn e a colite ulcerosa. Enquanto a colite ulcerosa afecta apenas o revestimento interno do intestino grosso, a doença de Crohn pode envolver toda a espessura da parede intestinal, mais frequentemente no intestino delgado, mas por vezes também no estômago e no esófago. A inflamação contínua pode causar danos duradouros nos tecidos e aumentar o risco de cancro. Enquanto os tratamentos tradicionais visam suprimir o sistema imunitário no seu conjunto, as terapias mais recentes são mais direcionadas: interrompem o processo inflamatório bloqueando substâncias mensageiras específicas que impulsionam a inflamação no organismo.
As causas exactas das doenças sistémicas graves ainda não são totalmente compreendidas até hoje. Para além dos factores genéticos, acredita-se que as influências ambientais também desempenham um papel importante no seu desenvolvimento. O Prof. Ahmed Hegazy estuda há vários anos os processos inflamatórios no intestino e os mecanismos de defesa do sistema imunitário no Departamento de Gastroenterologia, Infeciologia e Reumatologia da Charité. Juntamente com a sua equipa, conseguiu agora identificar a interação entre duas substâncias mensageiras do sistema imunitário como a força motriz da inflamação intestinal crónica: A interleucina-22, uma proteína que apoia as células que revestem o interior do intestino e ajuda a manter a barreira protetora, e a oncostatina M, uma molécula de sinalização que desempenha um papel significativo na reparação dos tecidos e na diferenciação celular.
Reação em cadeia descontrolada
"Na clínica, vemos sobretudo doentes jovens que estão a iniciar a sua vida profissional. Até agora, só conseguimos abrandar a progressão da doença e aliviar os sintomas. Mas nem todos os doentes respondem bem aos tratamentos existentes, pelo que são urgentemente necessárias novas abordagens terapêuticas", afirma Ahmed Hegazy. Em trabalhos anteriores, a equipa de investigação examinou de perto os efeitos da oncostatina M, uma molécula mensageira que promove a inflamação. Esta proteína, produzida por certas células imunitárias, ativa outros factores inflamatórios, desencadeando uma reação em cadeia que provoca uma resposta imunitária excessiva. "Foi especialmente interessante para nós verificar que os doentes com níveis elevados de oncostatina M não respondem a várias terapias comuns", explica Ahmed Hegazy. "Isto significa que os níveis de oncostatina M podem ajudar a prever o insucesso do tratamento e podem servir de biomarcador para uma doença mais grave. Foi exatamente aí que concentrámos os nossos esforços: queríamos compreender melhor esta via de sinalização e encontrar formas de a bloquear com tratamentos específicos."
A equipa de investigação passou cinco anos a descobrir como é que o mensageiro imunitário oncostatina M desencadeia respostas inflamatórias. Começaram por utilizar modelos animais e, mais tarde, estudaram amostras de tecido de doentes para examinar as diferentes fases das doenças intestinais crónicas. A sequenciação de células individuais de última geração mostrou que - em comparação com o tecido saudável - um número muito maior de tipos de células inesperadas no intestino inflamado tem locais de ligação (receptores) para a oncostatina M. Ao mesmo tempo, outras células imunitárias começam a produzir a proteína inflamatória. Curiosamente, a interleucina-22, que normalmente protege os tecidos, também torna o revestimento intestinal mais sensível à oncostatina M, aumentando o número dos seus receptores. "Estes dois mensageiros imunitários trabalham em conjunto e amplificam a inflamação, atraindo mais células imunitárias para o intestino, como um incêndio que continua a receber mais combustível e se espalha", refere Ahmed Hegazy. "Nos nossos modelos, bloqueámos especificamente os locais de ligação da oncostatina M e observámos uma clara redução tanto da inflamação crónica como do cancro associado".
Terapia direcionada para doentes de alto risco em vista
Os investigadores encontraram um número particularmente elevado de receptores para a molécula mensageira oncostatina M à volta dos tumores em amostras de tecido de pacientes com cancro colorrectal causado por inflamação intestinal crónica - mas não no tecido saudável circundante. Esta observação sugere que esta via de sinalização pode ajudar a promover o desenvolvimento do cancro. No entanto, a inflamação crónica nem sempre conduz ao cancro do intestino e nem todos os doentes são afectados da mesma forma. "As doenças inflamatórias crónicas do intestino são altamente complexas e diferem de pessoa para pessoa. É exatamente isso que as torna tão difíceis de tratar e prever o tratamento", afirma a Prof. Britta Siegmund, Diretora da Clínica de Gastroenterologia, Infeciologia e Reumatologia. "Graças ao papel da oncostatina M e à sua interação amplificadora com a interleucina-22, que agora identificámos, temos uma compreensão mais clara do que impulsiona a inflamação crónica em alguns doentes. Isto abre a porta ao desenvolvimento e teste de uma nova abordagem terapêutica".
As descobertas experimentais da equipa poderão em breve traduzir-se numa terapia no mundo real: interrompendo especificamente a interação prejudicial entre os mensageiros imunitários interleucina-22 e oncostatina M. "Os nossos resultados fornecem uma base científica sólida para o desenvolvimento de tratamentos orientados contra este mecanismo promotor de inflamação na doença inflamatória intestinal crónica - particularmente em doentes com formas mais graves da doença", explica Ahmed Hegazy. Está já em curso um ensaio clínico para testar um anticorpo que bloqueia os receptores da Oncostatina M.
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Publicação original
Roodline Cineus, Yanjiang Luo, Mariia Saliutina, Subhakankha Manna, Camila A. Cancino, Luis Velasco Blázquez, Lifen Wang, Diana Bösel, Aya Abdelrahman, Joanna E. Klementowicz, Alexis Scherl, Saskia Hainbuch, Béatrice Bréart, Gino Kwon, ... Andreas Diefenbach, Mir-Farzin Mashreghi, Britta Siegmund, Michael Schumann, Chiara Romagnani, Nathaniel R. West, Ahmed N. Hegazy; "The IL-22–oncostatin M axis promotes intestinal inflammation and tumorigenesis"; Nature Immunology, 2025-5-30
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