Nudos mentales: el papel de una proteína en la esquizofrenia
Dos estudios arrojan luz sobre los cambios estructurales de la proteína DISC1 y apuntan a un nuevo enfoque terapéutico
Investigadores del Forschungszentrum Jülich (Alemania) han publicado dos nuevos estudios que aportan nuevos conocimientos sobre una proteína que se cree desempeña un papel fundamental en el desarrollo de enfermedades mentales crónicas como la esquizofrenia. La proteína, conocida como DISC1, abreviatura de Disrupted in Schizophrenia 1, actúa como andamio molecular en el cerebro sano. Permite a otras proteínas realizar tareas esenciales como la división celular y el desarrollo neuronal. Pero cuando su estructura se ve comprometida, DISC1 ya no puede desempeñar esta función clave, con consecuencias potencialmente graves para el desarrollo de las neuronas o el sistema nervioso.
La agregación de proteínas como factor de riesgo
En el siguiente estudio publicado en el Journal of Structural Biology: X, el equipo de Jülich dirigido por el Dr. Abhishek Arun Cukkemane, del Instituto de Procesamiento de la Información Biológica - Bioquímica Estructural, demostró que las mutaciones en una sección parcialmente flexible de DISC1, denominada región C, pueden provocar un mal plegamiento y agregación. Aunque esta flexibilidad estructural normalmente permite a DISC1 interactuar con una amplia gama de socios moleculares, también hace que la proteína sea vulnerable a errores de conformación. Como resultado, puede formar agregados similares a hilos enredados, que interfieren con los procesos celulares normales, especialmente durante el neurodesarrollo temprano.
Estos agregados mal plegados se han identificado como un posible factor de riesgo de enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor. El equipo ha podido caracterizar por primera vez en detalle el proceso de agregación mediante una combinación de técnicas biofísicas, bioquímicas y de biología estructural.
Estos hallazgos contribuyen a profundizar en la comprensión de los fundamentos biológicos de las enfermedades psiquiátricas y aportan pistas importantes sobre cómo surgen estas afecciones, sentando así las bases para enfoques más específicos y personalizados de las estrategias diagnósticas y terapéuticas en el futuro.
Potencial de las terapias a medida
Sobre esta base, un segundo estudio del Dr. Cukkemane -publicado en el European Journal of Pharmaceutical Sciences - presenta una prometedora vía terapéutica. Los investigadores desarrollaron miméticos peptídicos: pequeñas moléculas diseñadas a medida que reproducen las características esenciales de los péptidos de unión natural, lo que les permite interactuar con dianas biológicas como DISC1 y producir el mismo efecto biológico. En pruebas de laboratorio, estos compuestos fueron capaces de impedir la agregación patológica de la proteína, preservando así su función normal. Los fármacos candidatos se desarrollaron en el Forschungszentrum Jülich y desde entonces se han patentado.
Por primera vez, esto apunta a una estrategia de tratamiento dirigida a la causa molecular subyacente de ciertos trastornos mentales, en lugar de limitarse a tratar sus síntomas.
"DISC1 es un regulador clave del desarrollo cerebral", explica el Dr. Abhishek Cukkemane, autor principal de ambos estudios. "Cuando se altera su estructura, se rompe el delicado equilibrio de las interacciones proteínicas esenciales para una función cerebral sana. Nuestro trabajo no sólo revela cómo se produce esta transformación patológica, sino que esboza una estrategia concreta para contrarrestarla."
Hacia nuevas terapias y una mejor comprensión de la enfermedad mental
La siguiente fase de la investigación se centrará en probar los compuestos peptídicos en cultivos celulares y, posteriormente, en modelos animales para evaluar su seguridad y eficacia. El objetivo a largo plazo es avanzar hacia ensayos clínicos y desarrollar una nueva generación de tratamientos que aborden la enfermedad mental en su raíz.
Aunque la aplicación clínica aún está lejos, una cosa está clara: estos resultados ofrecen una explicación biológica convincente de afecciones que durante mucho tiempo han eludido la comprensión mecánica y, al hacerlo, suponen un paso importante hacia la desestigmatización de los trastornos psiquiátricos.
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Publicación original
Abhishek Cukkemane, Andrew J. Dingley, Jeannine Mohrlüder, Beatrix Santiago-Schübel, Oliver H. Weiergräber, Dieter Willbold; "A peptide mimetic therapeutic strategy targeting dysfunction of the scaffold protein DISC-1 in psychiatric disorders"; European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 211
Abhishek Cukkemane, Nina Becker, Tatsiana Kupreichyk, Henrike Heise, Dieter Willbold, Oliver H. Weiergräber; "Tracing the aggregation pathway of the scaffold protein DISC1: Structural implications for chronic mental illnesses"; Journal of Structural Biology: X, Volume 11
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