Nós Mentais - O papel de uma proteína na esquizofrenia
Dois estudos revelam alterações estruturais na proteína DISC1 e apontam para uma nova abordagem terapêutica
Investigadores do Forschungszentrum Jülich, na Alemanha, publicaram dois novos estudos que oferecem uma nova perspetiva sobre uma proteína que se pensa desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento de doenças mentais crónicas como a esquizofrenia. A proteína, conhecida como DISC1, abreviatura de Disrupted in Schizophrenia 1, actua como uma estrutura molecular no cérebro saudável. Permite que outras proteínas desempenhem tarefas essenciais como a divisão celular e o desenvolvimento neural. Mas quando a sua estrutura está comprometida, a DISC1 deixa de poder desempenhar esta função chave, com consequências potencialmente graves para o desenvolvimento dos neurónios ou do sistema nervoso.
A agregação de proteínas como fator de risco
No estudo que se segue, publicado no Journal of Structural Biology: X, a equipa de Jülich, liderada pelo Dr. Abhishek Arun Cukkemane, do Instituto de Processamento de Informação Biológica - Bioquímica Estrutural, demonstrou que as mutações numa secção parcialmente flexível da DISC1, designada por região C, podem resultar em desdobramento e agregação. Embora esta flexibilidade estrutural permita normalmente que a DISC1 interaja com uma vasta gama de parceiros moleculares, também torna a proteína vulnerável a erros de conformação. Em consequência, pode formar aglomerados fibrosos semelhantes a fios emaranhados, que interferem com os processos celulares normais, especialmente durante o desenvolvimento neurológico inicial.
Estes agregados mal dobrados foram identificados como um potencial fator de risco para doenças psiquiátricas como a esquizofrenia, a perturbação bipolar e a perturbação depressiva major. A equipa conseguiu, pela primeira vez, caraterizar em pormenor o processo de agregação, utilizando uma combinação de técnicas biofísicas, bioquímicas e de biologia estrutural.
Estas descobertas contribuem para uma compreensão mais profunda dos fundamentos biológicos das doenças psiquiátricas e fornecem pistas importantes sobre a forma como essas doenças surgem, lançando assim as bases para abordagens mais direcionadas e personalizadas das estratégias de diagnóstico e terapêuticas no futuro.
Potencial das terapêuticas personalizadas
Com base neste facto, um segundo estudo do Dr. Cukkemane - publicado no European Journal of Pharmaceutical Sciences - apresenta uma via terapêutica promissora. Os investigadores desenvolveram miméticos de péptidos: pequenas moléculas concebidas à medida que reproduzem as caraterísticas essenciais dos péptidos de ligação natural, permitindo-lhes interagir com alvos biológicos como o DISC1 e produzir o mesmo efeito biológico. Em testes laboratoriais, estes compostos foram capazes de impedir a agregação patológica da proteína, preservando assim a sua função normal. Os candidatos a fármacos foram desenvolvidos no Forschungszentrum Jülich e foram entretanto patenteados.
Pela primeira vez, isto aponta para uma estratégia de tratamento que visa a causa molecular subjacente de certas condições de saúde mental, em vez de se limitar a tratar os seus sintomas.
"O DISC1 é um regulador-chave do desenvolvimento do cérebro", explica o Dr. Abhishek Cukkemane, autor principal de ambos os estudos. "Quando a sua estrutura é alterada, perturba o delicado equilíbrio das interações proteicas essenciais para o funcionamento saudável do cérebro. O nosso trabalho não só revela como ocorre esta transformação patológica, mas também delineia uma estratégia concreta para a contrariar".
Rumo a novas terapias - e a uma melhor compreensão da doença mental
A próxima fase da investigação centrar-se-á em testar os compostos à base de péptidos em culturas celulares e, posteriormente, em modelos animais para avaliar a sua segurança e eficácia. O objetivo a longo prazo é fazer avançar estas descobertas para ensaios clínicos e desenvolver uma nova geração de tratamentos que combatam a doença mental na sua origem.
Embora a aplicação clínica ainda esteja longe, uma coisa já é clara: estes resultados oferecem uma explicação biológica convincente para doenças que há muito escapam à compreensão mecanicista - e, ao fazê-lo, marcam um passo importante para a desestigmatização das perturbações psiquiátricas.
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Publicação original
Abhishek Cukkemane, Andrew J. Dingley, Jeannine Mohrlüder, Beatrix Santiago-Schübel, Oliver H. Weiergräber, Dieter Willbold; "A peptide mimetic therapeutic strategy targeting dysfunction of the scaffold protein DISC-1 in psychiatric disorders"; European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 211
Abhishek Cukkemane, Nina Becker, Tatsiana Kupreichyk, Henrike Heise, Dieter Willbold, Oliver H. Weiergräber; "Tracing the aggregation pathway of the scaffold protein DISC1: Structural implications for chronic mental illnesses"; Journal of Structural Biology: X, Volume 11
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