Nodi mentali - Il ruolo di una proteina nella schizofrenia
Due studi fanno luce sui cambiamenti strutturali della proteina DISC1 e indicano un nuovo approccio terapeutico
I ricercatori del Forschungszentrum Jülich in Germania hanno pubblicato due nuovi studi che offrono nuove informazioni su una proteina che si ritiene svolga un ruolo fondamentale nello sviluppo di patologie mentali croniche come la schizofrenia. La proteina, nota come DISC1, abbreviazione di Disrupted in Schizophrenia 1, agisce come un'impalcatura molecolare nel cervello sano. Permette ad altre proteine di svolgere compiti essenziali come la divisione cellulare e lo sviluppo neurale. Ma quando la sua struttura è compromessa, DISC1 non può più svolgere questa funzione chiave, con conseguenze potenzialmente gravi per lo sviluppo dei neuroni o del sistema nervoso.
L'aggregazione proteica come fattore di rischio
Nel seguente studio pubblicato sul Journal of Structural Biology: X, il team di Jülich guidato dal dottor Abhishek Arun Cukkemane dell'Institute of Biological Information Processing - Structural Biochemistry, ha dimostrato che le mutazioni in una sezione parzialmente flessibile di DISC1, chiamata regione C, possono provocare un errato ripiegamento e l'aggregazione. Sebbene questa flessibilità strutturale permetta normalmente a DISC1 di interagire con un'ampia gamma di partner molecolari, rende la proteina vulnerabile agli errori conformazionali. Di conseguenza, può formare aggregati simili a fibre che assomigliano a fili aggrovigliati e che interferiscono con i normali processi cellulari, soprattutto durante le prime fasi dello sviluppo neurologico.
Questi aggregati mal ripiegati sono stati identificati come un potenziale fattore di rischio per condizioni psichiatriche come la schizofrenia, il disturbo bipolare e il disturbo depressivo maggiore. Il team è riuscito a caratterizzare per la prima volta in dettaglio il processo di aggregazione, utilizzando una combinazione di tecniche biofisiche, biochimiche e di biologia strutturale.
Questi risultati contribuiscono a una più profonda comprensione delle basi biologiche delle malattie psichiatriche e forniscono importanti indizi su come queste condizioni emergono, gettando così le basi per approcci più mirati e personalizzati alle strategie diagnostiche e terapeutiche del futuro.
Il potenziale di terapie su misura
Su questa base, un secondo studio del dottor Cukkemane - pubblicato sull'European Journal of Pharmaceutical Sciences - presenta una strada terapeutica promettente. I ricercatori hanno sviluppato dei peptidi mimetici: piccole molecole progettate su misura che replicano le caratteristiche essenziali dei peptidi che si legano naturalmente, consentendo loro di interagire con bersagli biologici come DISC1 e di produrre lo stesso effetto biologico. Nei test di laboratorio, questi composti sono stati in grado di prevenire l'aggregazione patologica della proteina, preservandone la normale funzione. I candidati farmaci sono stati sviluppati presso il Forschungszentrum Jülich e da allora sono stati brevettati.
Per la prima volta, ciò indica una strategia di trattamento che mira alla causa molecolare alla base di alcune condizioni di salute mentale, anziché limitarsi a trattarne i sintomi.
"DISC1 è un regolatore chiave dello sviluppo cerebrale", spiega il dottor Abhishek Cukkemane, autore principale di entrambi gli studi. "Quando la sua struttura viene alterata, si interrompe il delicato equilibrio delle interazioni tra le proteine, essenziali per una sana funzione cerebrale. Il nostro lavoro non solo rivela come avviene questa trasformazione patologica, ma delinea anche una strategia concreta per contrastarla".
Verso nuove terapie e una migliore comprensione delle malattie mentali
La prossima fase della ricerca si concentrerà sulla sperimentazione dei composti a base di peptidi in colture cellulari e, successivamente, in modelli animali per valutarne la sicurezza e l'efficacia. L'obiettivo a lungo termine è far progredire questi risultati verso la sperimentazione clinica e sviluppare una nuova generazione di trattamenti che affrontino la malattia mentale alla radice.
Anche se l'applicazione clinica è ancora lontana, una cosa è già chiara: questi risultati offrono una spiegazione biologica convincente per condizioni che hanno a lungo eluso la comprensione meccanicistica e, così facendo, segnano un passo importante verso la destigmatizzazione dei disturbi psichiatrici.
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Pubblicazione originale
Abhishek Cukkemane, Andrew J. Dingley, Jeannine Mohrlüder, Beatrix Santiago-Schübel, Oliver H. Weiergräber, Dieter Willbold; "A peptide mimetic therapeutic strategy targeting dysfunction of the scaffold protein DISC-1 in psychiatric disorders"; European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 211
Abhishek Cukkemane, Nina Becker, Tatsiana Kupreichyk, Henrike Heise, Dieter Willbold, Oliver H. Weiergräber; "Tracing the aggregation pathway of the scaffold protein DISC1: Structural implications for chronic mental illnesses"; Journal of Structural Biology: X, Volume 11
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