Nœuds mentaux - Le rôle d'une protéine dans la schizophrénie
Deux études mettent en lumière les changements structurels de la protéine DISC1 et ouvrent la voie à une nouvelle approche thérapeutique
Des chercheurs du Forschungszentrum Jülich, en Allemagne, ont publié deux nouvelles études qui apportent un éclairage nouveau sur une protéine dont on pense qu'elle joue un rôle essentiel dans le développement de maladies mentales chroniques telles que la schizophrénie. La protéine, connue sous le nom de DISC1, abréviation de Disrupted in Schizophrenia 1 (perturbé dans la schizophrénie), agit comme un échafaudage moléculaire dans le cerveau sain. Elle permet à d'autres protéines d'accomplir des tâches essentielles telles que la division cellulaire et le développement neuronal. Mais lorsque sa structure est compromise, DISC1 ne peut plus remplir cette fonction clé, ce qui peut avoir de graves conséquences sur le développement des neurones ou du système nerveux.
L'agrégation des protéines comme facteur de risque
Dans l'étude suivante, publiée dans le Journal of Structural Biology : X, l'équipe de Jülich dirigée par le Dr Abhishek Arun Cukkemane de l'Institute of Biological Information Processing - Structural Biochemistry, a montré que des mutations dans une section partiellement flexible de DISC1, appelée région C, peuvent entraîner un mauvais repliement et une agrégation. Si cette flexibilité structurelle permet normalement à DISC1 d'interagir avec un large éventail de partenaires moléculaires, elle rend également la protéine vulnérable aux erreurs de conformation. En conséquence, elle peut former des amas de fibres ressemblant à des fils emmêlés, qui interfèrent avec les processus cellulaires normaux, en particulier au cours du développement neurologique précoce.
These misfolded aggregates have been identified as a potential risk factor for psychiatric conditions such as schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder. L'équipe a pu caractériser le processus d'agrégation en détail pour la première fois, en utilisant une combinaison de techniques biophysiques, biochimiques et de biologie structurale.
Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des fondements biologiques des maladies psychiatriques et fournissent des indices importants sur la manière dont ces conditions émergent, jetant ainsi les bases d'approches plus ciblées et personnalisées pour les stratégies diagnostiques et thérapeutiques à l'avenir.
Potentiel des thérapies personnalisées
Sur cette base, une deuxième étude du Dr Cukkemane, publiée dans l'European Journal of Pharmaceutical Sciences , présente une voie thérapeutique prometteuse. Les chercheurs ont mis au point des mimétiques de peptides : de petites molécules conçues sur mesure qui reproduisent les caractéristiques essentielles des peptides qui se lient naturellement, ce qui leur permet d'interagir avec des cibles biologiques telles que DISC1 et de produire le même effet biologique. Lors d'essais en laboratoire, ces composés ont été capables d'empêcher l'agrégation pathologique de la protéine, préservant ainsi sa fonction normale. Les médicaments candidats ont été mis au point au Forschungszentrum Jülich et ont depuis été brevetés.
Pour la première fois, il existe une stratégie de traitement qui cible la cause moléculaire sous-jacente de certains troubles mentaux, plutôt que de s'attaquer simplement à leurs symptômes.
"DISC1 est un régulateur clé du développement du cerveau", explique le Dr Abhishek Cukkemane, auteur principal des deux études. "Lorsque sa structure est altérée, elle perturbe l'équilibre délicat des interactions protéiques essentielles au bon fonctionnement du cerveau. Nos travaux révèlent non seulement comment cette transformation pathologique se produit, mais ébauchent également une stratégie concrète pour la contrecarrer".
Vers de nouvelles thérapies et une meilleure compréhension de la maladie mentale
La prochaine phase de la recherche consistera à tester les composés à base de peptides dans des cultures cellulaires et, par la suite, dans des modèles animaux afin d'évaluer leur sécurité et leur efficacité. L'objectif à long terme est de faire progresser ces résultats vers des essais cliniques et de mettre au point une nouvelle génération de traitements qui s'attaquent à la maladie mentale à la racine.
Bien que l'application clinique soit encore loin, une chose est déjà claire : ces résultats offrent une explication biologique convaincante pour des conditions qui ont longtemps échappé à la compréhension mécaniste - et, ce faisant, marquent une étape importante vers la déstigmatisation des troubles psychiatriques.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Abhishek Cukkemane, Andrew J. Dingley, Jeannine Mohrlüder, Beatrix Santiago-Schübel, Oliver H. Weiergräber, Dieter Willbold; "A peptide mimetic therapeutic strategy targeting dysfunction of the scaffold protein DISC-1 in psychiatric disorders"; European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 211
Abhishek Cukkemane, Nina Becker, Tatsiana Kupreichyk, Henrike Heise, Dieter Willbold, Oliver H. Weiergräber; "Tracing the aggregation pathway of the scaffold protein DISC1: Structural implications for chronic mental illnesses"; Journal of Structural Biology: X, Volume 11
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