Warum kranke Nieren plötzlich Eiweiß verlieren
RUB-Forscher entdecken molekularen Mechanismus
Warum bei Erkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck Nierenschäden mit Eiweißverlust entstehen können, war bislang ungeklärt. Neue Erkenntnisse über den molekularen Aufbau und die Regulation der kleinsten Filtereinheiten der Niere geben darüber jetzt Aufschluss und lassen auf die Entwicklung neuer Medikamente hoffen, die Patienten künftig die Dialyse ersparen könnten. Die entscheidenden Funde gelangen dem Forscherteam um Dr. Lorenz Sellin und Dr. Ivo Quack von der Nephrologie am Marienhospital Herne, Klinikum der Ruhr-Universität, in Zusammenarbeit mit der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg und der Medizinischen und Molekularen Virologie der RUB im Labor von Prof. Dr. Lars Christian Rump.
Die Niere erfüllt im Wesentlichen drei Aufgaben: 1. Giftstoffe ausscheiden, 2. Blutsalze ausgeglichen halten und 3. den Flüssigkeitshaushalt anpassen, d.h. bei Hitze Wasser sparen, bei Überfüllung Wasser abgeben. Hierfür hat jede Niere ca. eine Millionen kleine Filtrationseinheiten (Nierenkörperchen), durch die pro Tag insgesamt 180 Liter Primärharn abgepresst werden. Damit dabei nicht die vom Körper produzierten, kostbaren Eiweiße verloren gehen, besitzen die Nierenkörperchen sehr feine Filter - die glomerulären Schlitzmembranen. Durch diese Membran werden nur kleinste Eiweiße in geringem Ausmaß in den Primärharn abgepresst. Durch die molekularbiologische Erforschung von vererbten Nierenerkrankungen hat man in den letzten Jahren einige Bausteine dieses Filters erstmals kennen gelernt. Die Bedeutung dieser Bausteine für viel häufigere Nierenkrankheiten ohne genetische Ursache wie die diabetische Nierenerkrankung und Blutdruckschäden der Niere war bisher unklar.
Die molekularbiologischen Arbeiten der Bochumer Forschergruppe führten zu einem neuen Modell der dynamischen Regulation des Filters. "Es ist bekannt, dass dieser Filter innerhalb von Stunden mit vermehrter Durchlässigkeit auf Medikamente reagieren kann und andere Medikamente diesen Effekt - zumindest zum Teil - wieder aufheben können", erklärt Dr. Quack. Wie das auf Molekülebene funktioniert war aber unbekannt. Quack und seine Mitarbeiter entdeckten nun einen Regulationsmechanismus, bei dem durch Phosphorylierung von Nephrin, einem zentralen, Strukturmolekül der Schlitzembran der Nierenkörperchen, die Filterfunktion stabilisiert wird. Fehlt diese Phosphorylierung, dann bindet Nephrin an ein zweites Eiweiß (?-arrestin2) und wird aus dem Filterverbund entfernt. Es entsteht ein Loch im Filter, durch das kostbare, größere Eiweiße mit dem Harn verloren gehen. Wird Nephrin wieder phosphoryliert, dann wird der Filter abgedichtet, das Loch schließt sich. Beim Gesunden besteht ein Fließgleichgewicht zwischen Lochentstehung und Verschließen der Löcher, so dass nur sehr wenige Eiweiße auf diese Weise dem Körper verloren gehen.
Beim Diabetes mellitus kommt es bei vielen Betroffenen nach mehreren Erkrankungsjahren zu einer Verschiebung des Fließgleichgewichtes zu Gunsten der Lochentstehung im glomerulären Filter. Dadurch gehen von Jahr zu Jahr immer größere Mengen an Eiweiß verloren. Die Entdeckung des Mechanismus gibt Anlass zu der Hoffnung, dass neue Medikamente, die die Nephrinphosphorylierung verstärken und die Nephrindephosphorylierung hemmen, den fortschreitenden Eiweißverlust der Niere verhindern oder zumindest aufhalten können.
Originalveröffentlichung: I. Quack, L. C. Rump, P. Gerke, I. Walther, T. Vinke, O. Vonend, T. Grunwald, L. Sellin; "?-Arrestin2 mediates Nephrin endocytosis and impairs slit diaphragm integrity."; Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), 2006.
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