13.12.2018 - Tokyo Institute of Technology

Ein neuer molekularer Akteur, der an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt ist

Wenn Bakterien oder Viren in den Körper gelangen, werden Proteine auf ihrer Oberfläche erkannt und verarbeitet, um T-Zellen zu aktivieren, weiße Blutkörperchen, die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen. Während der T-Zell-Aktivierung bewegt sich ein molekularer Komplex, das so genannte Mikrotubuli-organisierendes Zentrum (MTOC), an einen zentralen Ort auf der Oberfläche der T-Zelle. Mikrotubuli haben mehrere wichtige Funktionen, darunter die Bestimmung der Zellform und der Zellteilung. So spielt die MTOC-Repositionierung eine entscheidende Rolle bei der Immunantwort, die durch aktivierte T-Zellen ausgelöst wird.

Lim Wei Ming und Yuma Ito liefern zusammen mit ihren Kollegen vom Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech) überzeugende Beweise dafür, dass ein Schlüsselprotein, das für die Verlagerung des MTOC in aktivierten T-Zellen verantwortlich ist, ein Molekül namens CLIP-170 ist, ein Mikrotubuli-bindendes Protein.

Mit der Lebendzellbildgebung konnten die Forscher den Mechanismus der MTOC-Verlagerung aufdecken. "Der Einsatz der zweifarbigen fluoreszenzmikroskopischen Bildgebung lebender T-Zellen ermöglichte es uns, die molekularen Wechselwirkungen und Dynamiken von Proteinen während der MTOC-Repositionierung zu visualisieren und zu quantifizieren", sagt Dr. Sakata-Sogawa. Mit dieser Technik konnten sie bestätigen, dass die Phosphorylierung von CLIP-170 an der Bewegung des MTOC zum Zentrum der kontaktierten Zelloberfläche beteiligt ist; die Ergebnisse wurden sowohl mit Zellen mit phosphodefizienter CLIP-170-Mutation als auch mit Zellen bestätigt, in denen AMPK, das Molekül, das CLIP-170 phosphoryliert und aktiviert, beeinträchtigt war. Weitere Untersuchungen zeigten, dass CLIP-170 unerlässlich ist, um Dynein, ein Motorprotein, an die Plus-Enden von Mikrotubuli zu leiten und Dynein in der Mitte der Zelloberfläche zu verankern. Dynein zieht dann an den Mikrotubuli, um den MTOC an seinen neuen Standort in der Mitte zu bringen.

"Diese Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die Bindungsproteine der Mikrotubuli und die Dynamik der Mikrotubuli", erklärt Dr. Tokunaga. Diese Forschung ist entscheidend, da ein tieferes Verständnis der T-Zell-Aktivierung in der Immunantwort zur Entwicklung sichererer Methoden für die Krebsimmuntherapie führen könnte, da die Präsentation von CTLA-4, die von einem Nobelpreisträger 2018 gefunden wird und als Ziel der Therapie verwendet wird, auch durch die Neupositionierung von MTOC geregelt wird.

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