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Mega-Docking-Bibliothek ist bereit, die Medikamentenentwicklung zu beschleunigen

Mehr als eine Milliarde Verbindungen bis 2020 erwartet

08.02.2019

Forscher haben eine extrem große virtuelle Docking-Bibliothek gestartet, die bis zum nächsten Jahr auf mehr als 1 Milliarde Moleküle wachsen soll. Es wird die Zahl derartiger "Make-on-Demand"-Verbindungen, die Wissenschaftlern für die chemische Biologie und die Arzneimittelentwicklung zur Verfügung stehen, um das 1.000-fache erhöhen. Je größer die Bibliothek, desto besser sind die Chancen, inaktive "Köder"-Moleküle auszusondern, die sonst die Forscher in die Irre führen könnten. Das Projekt wird von den National Institutes of Health finanziert.

"Um Medikamente gegen psychische Erkrankungen zu verbessern, müssen wir eine große Anzahl potenziell therapeutischer Moleküle untersuchen", erklärte Dr. Joshua A. Gordon, Direktor des National Institute of Mental Health (NIMH) des NIH, das die Forschung mitfinanziert hat. "Die unvoreingenommene Computermodellierung ermöglicht es uns, dies in einem Computer zu tun, was den Prozess der Entdeckung neuer Behandlungen enorm beschleunigt. Es ermöglicht Forschern, ein Molekül, das an sein Rezeptorprotein andockt - wie ein Schiff in seinem Hafen oder ein Schlüssel in seiner Schleuse - virtuell zu "sehen" und seine pharmakologischen Eigenschaften vorherzusagen, basierend darauf, wie die Molekularstrukturen miteinander interagieren. Nur die relativ wenigen Kandidatenmoleküle, die dem Zielprofil am Computer am besten entsprechen, müssen physikalisch hergestellt und in einem Nasslabor getestet werden."

Dr. Bryan Roth von der University of North Carolina (UNC) Chapel Hill, Dr. Brian Shoichet und Dr. John Irwin von der University of California San Francisco sowie Kollegen berichten über ihre Ergebnisse. Die Studie wurde teilweise durch Zuschüsse des NIMH, des National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), des NIH Common Fund und des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) unterstützt.

Das Programm Illuminating the Druggable Genome (IDG) des NIH Common Fund - gestartet 2014, um die Forschung an Proteinen zu katalysieren, die derzeit noch nicht untersucht werden und potenzielle Ziele therapeutischer Interventionen sind - finanzierte die Erweiterung der Docking-Bibliothek.

In den letzten Jahren haben Roth, Shoichet und Kollegen ihren virtuellen strukturbasierten Andockansatz eingesetzt, um molekulare Geheimnisse eines antipsychotischen Medikaments und LSD, die an ihre jeweiligen Zielrezeptoren angedockt sind, aufzudecken und ein Designer-Schmerzmittel zu entwickeln, das selektiv auf Hirnanalgetika ohne die Nebenwirkungen von Morphin abzielt.

Es ist bekannt, dass eine erstaunliche Anzahl von potenziellen medikamentenähnlichen Molekülen existiert. Dennoch sind Hunderte von Millionen bis Milliarden verschiedener Moleküle aufgrund der Einschränkungen der bestehenden Methoden zum Aufbau von molekularen Bibliotheken unzugänglich geblieben, sagen die Forscher. So birgt beispielsweise ihre virtuelle strukturbasierte Andocktechnik, obwohl sie vielversprechend ist, die Gefahr, viele Fehlalarme oder "Köder" zu finden - Fehler im Modell lassen Moleküle zu, die plausibel erscheinen, sich aber als biologisch inaktiv erweisen.

Um diese Herausforderung zu meistern, konzentrierten sich die Forscher auf Moleküle, die aus 130 gut charakterisierten chemischen Reaktionen mit 70.000 verschiedenen chemischen Bausteinen resultieren. Computersimulationen mit diesen Molekülen zeigten, dass mit zunehmender Größe einer Bibliothek das Verhältnis von "echten Wirkstoffen" zu Ködern zunahm - so wie die statistische Leistung einer Studie mit einer größeren Stichprobe zunahm.

In der neuen Studie untersuchten die Forscher das strukturbasierte Andocken von 138 Millionen Molekülen entweder an den D4-Rezeptor, ein Schlüsselprotein, das die Wirkung des Gehirn-Botenstoffs Dopamin vermittelt, oder an das Enzym AmpC, das Resistenz gegen bestimmte Antibiotika verleiht und sich als schwer blockierbar erwiesen hat.

"Der D4-Rezeptor ist für NIMH von besonderem Interesse, da er eine Rolle bei der Kognition und anderen exekutiven Funktionen des präfrontalen Hirnrinde spielt, die oft bei psychischen Erkrankungen gestört werden", sagte Dr. Laurie Nadler von der NIMH Division of Neuroscience and Basic Behavioral Science, Programmverantwortliche für die Förderung der D4-Rezeptorstudie.

Die Forscher synthetisierten und testeten dann in einem Labor die besten 549 Moleküle, die praktisch am besten an den D4-Rezeptor angekoppelt waren, und 44 Moleküle, die am besten an das Enzym angekoppelt waren. Diese Studien zeigten mehrere neuartige medikamentenähnliche Moleküle, die nur an den D4-Rezeptor (und nicht an die eng verwandten D2- oder D3-Dopaminrezeptoren) binden und den Rezeptor ein- oder ausschalten. Zusätzlich entstand ein Molekül (4163) als das stärkste Bindemittel von AmpC überhaupt. Der Andockrang eines virtuellen Moleküls sagte in einem Laborassay seine tatsächliche Wahrscheinlichkeit voraus, an den D4-Dopaminrezeptor zu binden.

Die Entdeckung neuer und potenter Moleküle für beide Targets bestätigte auch, dass extrem große Bibliotheken Moleküle enthalten, die besser für eine bestimmte Rezeptorstruktur geeignet sind als kleinere Bibliotheken, und dass virtuelles Andocken die Moleküle erkennen und die Gesamtzahl der erwarteten aktiven Verbindungen innerhalb einer Bibliothek vorhersagen kann.

"Diese neue Studie veranschaulicht das Potenzial von unvoreingenommenem Computational Screening und molekularem Andocken, um neue Werkzeugmoleküle und potenzielle Therapeutika zu entdecken, und bietet einen schnellen und robusten Weg, der direkt zu neuartigen Medikamentenbehandlungen gegen psychische Erkrankungen führt", fügte Gordon hinzu.

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