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Cocktail aus gängigen Antibiotika kann resistente E. coli bekämpfen

Kombinationsbehandlung könnte zu einer wirksamen Maßnahme gegen Antibiotikaresistenzen werden

22.02.2019

Eine Gruppe von Wissenschaftlern in Dänemark versucht, im Kampf gegen die Antibiotikaresistenz einen Schritt voraus zu sein.

Heute erwerben viele krankheitserregende Bakterien Resistenzgene, die eine antibiotische Behandlung unwirksam machen. Insbesondere ein Gen, CTX-M-15, das für eine Beta-Lactamase (ESBL) mit erweitertem Spektrum kodiert, kann bei E. coli zu Resistenzen führen und Harnwegsinfektionen verursachen.

Das Forscherteam der DTU hat gezeigt, dass ein Cocktail aus zwei gängigen Antibiotika, Mecillinam und Cefotaxim, diese spezifischen multiresistenten E. coli (extended spectrum beta-lactamase, ESBL) wieder therapiesensitiv machen kann.

Die Entwicklung von Resistenzen gegen Mecillinam oder Cefotaxim führt zu einer gleichzeitigen Empfindlichkeit gegenüber dem anderen Medikament - ein Phänomen, das als Collateral Sensitivity bezeichnet wird.

Das CTX-M-15-Gen ist weltweit weit verbreitet und schränkt die Möglichkeiten der Ärzte ein, Harnwegsinfektionen effektiv zu behandeln.

"Wir müssen Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um Widerstand zu vermeiden, denn es ist sehr wahrscheinlich, dass diese Mutation irgendwann auftreten wird. Durch die gleichzeitige Gabe von Mecillinam und Cefotaxim wirkt die CTX-M-15-Mutation wie ein Schalter, und die Bakterien werden wieder empfindlich auf die Behandlung", sagt Erstautorin Carola Rosenkilde, Doktorandin am Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability (DTU Biosustain) an der Technical University of Denmark (DTU).

Ein weiterer Vorteil von Mecillinam und Cefotaxim als Medikamentenkombination ist, dass beide Medikamente oral verabreicht werden können - als Pillen. Damit könnten die Ärzte diese beiden bereits zugelassenen Medikamente zur Behandlung von multiresistenten E. coli (ESBL)-Infektionen einsetzen.

Schätzungsweise 50 Prozent der Frauen berichten, dass sie irgendwann in ihrem Leben eine Harnwegsinfektion hatten, so die WHO. Somit könnte dieser neue Befund für die Behandlung dieser Infektion sehr relevant sein. Darüber hinaus sind neue Antibiotika ziemlich selten auf dem Markt, was die Ärzte zwingt, neue Einsatzmöglichkeiten für bestehende Medikamente zu finden.

Der Schalter funktioniert nur mit diesem spezifischen Stamm von ESBL E. coli. Daher ist es entscheidend, das Profil der krankheitserregenden Bakterien zu kennen, um die richtige Kombinationsstrategie zu wählen.

"Dadurch könnte es möglich sein, Proben von Patienten in der Klinik zu sequenzieren und die Antibiotikabehandlung auf die mutierende Landschaft im Test abzustimmen", sagt Professor Morten Sommer von der DTU Biosustain.

In dieser neuen Studie verwendeten die Forscher die adaptive Laborevolution in Kombination mit einem randomisierten Mutagenese-Ansatz, um E. coli-Mutanten zu finden, die resistent gegen Mecillinam und Cefotaxim sind. Mit dieser Methode könnten sie den natürlichen evolutionären Prozess im Labor nachahmen. Das Team untersuchte das Beta-Lactamasegen CTX-M-15, das von Natur aus hoch übertragbar ist und somit ein hohes Risiko der Ausbreitung zwischen krankheitserregenden Bakterien birgt.

Die Ergebnisse zeigten, dass Bakterien, die gegen Mecillinam resistent geworden waren, nun empfindlich auf das Medikament Cefotaxim reagierten. Gleichzeitig waren Bakterien, die gegen Cefotaxim resistent geworden waren, nun empfindlich gegenüber Mecillinam.

"Die Ergebnisse sind interessant, weil wir gezeigt haben, dass Bakterien einfach nicht beide Medikamente überleben können. Auch das gleiche Gen mit nur einer Mutation zeigt diese Switch-Funktion. Normalerweise findet man mehrere Mutationen in mehreren Resistenzgenen, die verschiedene Mechanismen steuern", sagt Carola Rosenkilde.

So wird diese Proof-of-Concept-Methode es anderen ermöglichen, andere Resistenzgene zu untersuchen, um neue Wirkstoffkombinationen mit zusätzlicher Sensitivität zu finden. Dies wird hoffentlich die schnelle Entwicklung der Antibiotikaresistenz, die heute zu beobachten ist, verlängern.

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