Neue Studie zeigt, wie Blutkrebserkrankungen BTK-gerichtete Therapien überlisten
Forscher identifizieren eine seltene Mutation, die sowohl BTK-Inhibitoren als auch BTK-Degrader der nächsten Generation blockiert
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Wissenschaftler des Sylvester Comprehensive Cancer Center, das zur Miller School of Medicine der Universität Miami gehört, sowie ihre Kooperationspartner haben eine seltene genetische Mutation entdeckt, die es bestimmten Blutkrebsarten ermöglicht, sowohl zugelassenen Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren als auch neueren BTK-Degradern zu entgehen – eine Erkenntnis, die dazu beitragen könnte, die nächste Generation von Therapien für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und verwandten bösartigen Erkrankungen zu entwickeln.
„Das wichtigste Ergebnis war, dass eine neue BTK-Mutation, die wir erstmals im Jahr 2022 beschrieben haben, bei Patienten, die mit BTK-Degradern behandelt werden, eine Resistenz verursacht“, sagte Dr. Justin Taylor, Mitautor der Studie und Arzt sowie Wissenschaftler am Sylvester. „Die BTK-A428D-Mutation hat sich in klinischen Studien als Resistenzmechanismus gegen diese BTK-Degrader, gegen solche, die sich noch in der Entwicklung befinden, sowie gegen alle zugelassenen BTK-Inhibitoren herausgestellt.“
Sylvester Comprehensive Cancer Center
Die in „Cancer Discovery“ veröffentlichte Studie mit dem Titel „Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Degraders and Inhibitors“ identifiziert eine als BTK A428D bekannte Mutation als einen wirkungsvollen Resistenzmechanismus gegen praktisch jede derzeit verfügbare oder in der Entwicklung befindliche BTK-gerichtete Therapie. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse darüber, wie sich Krebserkrankungen unter dem Druck der Behandlung entwickeln und warum bei manchen Patienten die Möglichkeiten für zielgerichtete Therapien schließlich erschöpft sind.
„Die wichtigste Erkenntnis war, dass eine neue BTK-Mutation, die wir erstmals im Jahr 2022 beschrieben haben, bei Patienten, die mit BTK-Degradern behandelt werden, eine Resistenz verursacht“, sagte Dr. med. Justin Taylor, Mitautor der Studie und Arzt sowie Wissenschaftler am Sylvester. „Die BTK-A428D-Mutation hat sich in klinischen Studien als Resistenzmechanismus gegen diese BTK-Degrader, gegen solche in der Entwicklung sowie gegen alle zugelassenen BTK-Inhibitoren herausgestellt.“
BTK-Inhibitoren haben die Behandlung von CLL und anderen B-Zell-Malignomen revolutioniert, indem sie ein Protein blockieren, auf das Krebszellen für ihr Wachstum und Überleben angewiesen sind. In jüngerer Zeit entwickelten Forscher BTK-Degrader, eine Klasse von Medikamenten, die darauf abzielen, das BTK-Protein vollständig zu eliminieren und Resistenzen gegenüber früheren Therapien zu überwinden.
Frühere Studien aus Taylors Labor zeigten, dass die häufigsten Mutationen, die für die Resistenz gegen BTK-Inhibitoren verantwortlich sind, gegenüber BTK-Degradern weiterhin empfindlich blieben. Die neu identifizierte A428D-Mutation scheint jedoch beiden Ansätzen zu entgehen.
Mithilfe molekularer, biochemischer und struktureller Analysen fanden die Forscher heraus, dass die Mutation die Form des BTK-Proteins drastisch verändert und so verhindert, dass sich die Medikamente an ihr Ziel binden können.
„Das genaue Verständnis, wie diese Resistenzmutationen entstehen, gibt uns einen Fahrplan an die Hand, um Risikopatienten zu identifizieren und Strategien zu entwickeln, um der Krankheit immer einen Schritt voraus zu sein“, sagte Allison Cool, Forscherin am Sylvester und Co-Erstautorin der Studie.
Die Forscher entdeckten, dass die A428D-Mutation die Struktur des BTK-Proteins so verändert, dass Medikamente nicht mehr an es binden können.
„Das Überraschende daran war, dass das BTK-A428D eine völlig andere Konformation aufweist, die es jedem Medikament unmöglich macht, sich daran zu binden“, sagte Taylor.
Die Entdeckung trägt dazu bei, zu erklären, wie eine einzige Mutation eine Resistenz gegenüber mehreren Klassen von BTK-gerichteten Therapien hervorrufen kann. Gleichzeitig stellten die Forscher fest, dass die Mutation mit einem biologischen Kompromiss einhergeht – sie verringert die Fitness der Krebszellen. Dieser Befund könnte erklären, warum A428D vor allem bei Patienten auftritt, die mit BTK-Degradern behandelt werden, und nicht bei Patienten, die ausschließlich BTK-Inhibitoren erhalten.
„Die Bedeutung dieser Erkenntnis liegt darin, dass Patienten, bei denen diese Resistenzmutationen auftreten, keine Optionen für eine weitere BTK-gerichtete Therapie mehr haben“, sagte Taylor.
Da zielgerichtete Therapien die Behandlungsergebnisse für Patienten mit Blutkrebs immer weiter verbessern und deren Überleben verlängern, ist das Verständnis der Entstehung von Resistenzen zu einer der drängendsten Herausforderungen in der Krebsforschung geworden. Durch die Identifizierung der strukturellen Grundlage der Resistenz liefert die Studie einen Fahrplan für die Entwicklung zukünftiger Therapien, die in der Lage sind, diese Mutationen zu überwinden oder zu umgehen.
Die Studie liefert zudem ermutigende Hinweise darauf, dass Resistenzen möglicherweise vermeidbar sind. Die Forscher fanden heraus, dass die Kombination von BTK-Degradern mit einer anderen Klasse von Medikamenten, die auf das BCL2-Protein abzielen, in präklinischen Modellen das Entstehen resistenter Krebszellen verhinderte. Die Ergebnisse sprechen für die weitere Erforschung von Kombinationstherapien für Patienten mit CLL und anderen B-Zell-Malignomen.
„Im Rahmen der Arbeit haben wir gezeigt, dass die Zugabe einer anderen Wirkstoffklasse, die auf das BCL2-Protein abzielt, zu den BTK-Degradern das Entstehen einer Resistenz verhindern kann“, sagte Taylor. „Unsere zukünftigen Forschungsschwerpunkte werden darin bestehen, die Kombinationstherapie bei CLL weiter zu testen.“
„Zwar erklärt die A428D-Mutation die Resistenz bei einigen Patienten, doch konzentriert sich unsere Arbeit darauf, die zusätzlichen Mechanismen aufzudecken, die die Resistenz gegen BTK-Degrader antreiben, und neue therapeutische Ansätze zu identifizieren, um diese zu überwinden“, sagte Cool.
Das Forschungsteam untersucht weiterhin andere Ursachen für die Resistenz gegen BTK-Degrader, da nicht alle Patienten, bei denen die Krebserkrankung fortschritt, die A428D-Mutation aufwiesen. Die Wissenschaftler erforschen zudem neue Strategien, die auf BTK abzielen und darauf ausgelegt sind, Resistenzen zu überwinden und die Vorteile der Präzisionsmedizin für Patienten mit Blutkrebs zu erweitern.
Die Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, Strukturbiologie, Genomik und translationale Forschung zu integrieren, um der Krebsentwicklung einen Schritt voraus zu sein und nachhaltigere Krebstherapien zu entwickeln. Während die Forscher weiterhin die Mechanismen hinter der Therapieresistenz entschlüsseln, könnte diese Arbeit dazu beitragen, den Weg für neue Ansätze zu ebnen, durch die Patienten länger auf zielgerichtete Therapien ansprechen.
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