Wie COVID-19-"Durchbruchsinfektion" Ihre Immunzellen verändern

Entdeckung kann Wegweiser für die Entwicklung neuer Impfstoffe sein

29.05.2024

Neue Forschungsergebnisse von Wissenschaftlern des La Jolla Institute for Immunology (LJI) deuten darauf hin, dass Menschen, die mit einem Impfstoff Covid-19 geimpft wurden und dann eine "Durchbruchsinfektion" erlitten, besonders gut gegen künftige SARS-CoV-2-Infektionen gewappnet sind.

National Institutes of Health National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Koloriertes Rasterelektronenmikroskopbild einer apoptotischen Zelle (grün), die stark mit SARS-COV-2-Viruspartikeln (gelb) infiziert ist und aus einer Patientenprobe isoliert wurde.

Durch die Analyse von Blutproben von freiwilligen Studienteilnehmern entdeckten die LJI-Forscher, dass Menschen, die symptomatische Durchbruchsinfektionen erlebten, T-Zellen entwickeln, die SARS-CoV-2, einschließlich der Omicron- und Delta-Varianten, besser erkennen und bekämpfen können. Die Forscher bezeichnen diesen erhöhten Schutz als "Immunitätswand".

"Das Virus entwickelt sich weiter, aber, was wichtig ist, auch das Immunsystem. Die T-Zellen bleiben nicht untätig. Stattdessen lernen sie, die Teile des Virus zu erkennen, die mutieren", sagt LJI-Professor Alessandro Sette, Dr.Biol.Sci., der zusammen mit LJI-Professor Shane Crotty, Ph.D., und LJI-Forschungsassistenzprofessorin Alba Grifoni, Ph.D., die Studie in Cell Reports Medicine leitete.

T-Zellen gewinnen an Kampfkraft

Viele Studien haben gezeigt, dass die Impfung gegen SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, den Menschen einen bedeutenden Immunschutz gegen eine schwere Erkrankung bietet. Mehrere vom LJI geleitete Studien haben gezeigt, dass dieser Immunschutz lang anhaltend ist und sogar dazu beitragen kann, den Körper vor neuen "bedenklichen" Virusvarianten zu schützen.

In der neuen Studie untersuchten die LJI-Wissenschaftler genau, wie sich bahnbrechende Infektionen auf T- und B-Zellen auswirken. Die Forscher verfolgten eine große Gruppe von freiwilligen Studienteilnehmern, die gegen SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, geimpft worden waren. Im Laufe der Zeit traten bei vielen dieser Probanden Durchbruchsinfektionen auf. Die Wissenschaftler des LJI nahmen nach der Infektion erneut Blutproben von diesen Probanden.

"Mit dieser Probandenkohorte waren wir in einer einzigartigen Position, um zu sehen, wie das Immunsystem vor und nach einer Durchbruchinfektion aussah", sagt Grifoni.

Die Erstautorin der Studie und LJI-Postdoktorandin Alison Tarke, Ph.D., führte die Forschungsarbeiten an, die zeigten, dass Durchbruchsinfektionen die T-Zellen dazu veranlassten, ihr "Repertoire" zu erweitern. Das bedeutet, dass die Zellen mehrere Merkmale oder Antigene auf SARS-CoV-2 erkennen können.

Diese T-Zellen scheinen ihr breites Repertoire durch eine Kombination aus Impfung und Durchbruchinfektion zu entwickeln. Die COVID-19-Impfstoffe lehrten die T-Zellen, einen Schlüsselteil von SARS-CoV-2, das so genannte "Spike"-Protein, zu erkennen. Gleichzeitig veranlasste die SARS-CoV-2-Infektion die T-Zellen, Spike sowie mehrere andere virale Proteine zu erkennen.

Nach einer bahnbrechenden Infektion verfügten die Probanden über T-Zellen, die SARS-CoV-2 erkennen und bekämpfen konnten, selbst wenn ein Teil davon mutiert war.

Mehr Schichten des Schutzes

Die bahnbrechende Infektion mit der Omicron- und Delta-Variante veranlasste auch die B-Zellen zur Produktion vielfältigerer Antikörper. Diese Antikörper könnten sich gegen Epitope richten, die der Impfstoff und die infizierende SARS-CoV-2-Variante gemeinsam hatten.

Tatsächlich waren die meisten dieser neuen Antikörper gut darin, Epitope anzugreifen, die der Impfstoff und die Varianten gemeinsam hatten. "Neue B-Zell-Antworten, die nur für die infektiöse Variante, nicht aber für den Impfstoff spezifisch sind, sind sehr selten", sagt der Erstautor der Studie und LJI-Dozent Parham Ramezani-Rad, Ph.D.

Die Forscher entdeckten einen weiteren interessanten Trend bei Menschen mit Durchbruchsinfektionen. COVID-19-Impfstoffe werden in der Regel in den Oberarm verabreicht, was bedeutet, dass sich Anti-SARS-CoV-2-Immunzellen weit entfernt von den oberen Atemwegen entwickeln. Da SARS-CoV-2 in der Regel zuerst die oberen Atemwege infiziert, kann es zu einer Verzögerung kommen, bis die richtigen Immunzellen am Ort der Infektion eintreffen. "Eine bahnbrechende Infektion hat das Potenzial, den Impfstoff um eine zusätzliche Schutzschicht zu ergänzen", sagt Grifoni.

Was ist mit asymptomatischen Infektionen?

Bei ihrer Arbeit fanden die Wissenschaftler auch Marker für eine frühere SARS-CoV-2-Infektion bei etwa 30 Prozent der freiwilligen Studienteilnehmer, die nie COVID-19-Symptome gezeigt hatten. Diese Probanden hatten sich offenbar zu einem früheren Zeitpunkt der Pandemie mit asymptomatischen Fällen von COVID-19 angesteckt.

"Unsere Studie deutet darauf hin, dass die meisten Menschen, die nie dachten, sie hätten eine Durchbruchsinfektion, tatsächlich eine hatten", sagt Grifoni. "Die Mehrheit der Bevölkerung scheint von einer Kombination aus Impfung und einer oder mehreren Durchbruchsinfektionen betroffen zu sein."

Keine Anzeichen für eine Erschöpfung der T-Zellen

Die neue Studie geht auch auf Bedenken ein, dass wiederholte Infektionen oder der COVID-19-Impfstoff zu einem Phänomen führen könnten, das als T-Zell-Erschöpfung bezeichnet wird und bei dem die T-Zellen ihre Fähigkeit verlieren, einen Krankheitserreger zu bekämpfen.

Die Forscher entdeckten, dass die T-Zellen bei einer Durchbruchsinfektion mehr Arten von Zytokinen produzieren, Signalmoleküle, die bei der Bekämpfung der Infektion helfen. Vor einer Durchbruchsinfektion produzieren die T-Zellen vielleicht ein oder zwei Arten von Zytokinen, erklärt Grifoni.

"Nach der Durchbruchsinfektion produzieren dieselben Zellen mehrere Arten von Zytokinen, wodurch sie wirksamer werden", sagt Grifoni. "Unsere T-Zellen sind nicht nur nicht erschöpft, sondern sie verbessern sogar ihre Fähigkeiten".

Die "Immunitätsmauer" scheint jedoch Grenzen zu haben. Nach einer asymptomatischen Durchbruchsinfektion scheinen die Fähigkeiten der T-Zellen als Reaktion auf eine nachfolgende symptomatische Infektion zu stagnieren. Die B-Zellen produzierten zwar weiterhin neutralisierende Antikörper nach nachfolgenden Durchbruchsinfektionen, aber die Forscher stellten nicht den gleichen großen "Schub" bei den neutralisierenden Antikörperspiegeln fest.

Sollten die Menschen also weiterhin SARS-CoV-2-Auffrischungsimpfungen erhalten? Die LJI-Wissenschaftler weisen darauf hin, dass sich SARS-CoV-2 weiter entwickelt und COVID-19 bei immungeschwächten Menschen immer noch schwere Krankheiten verursachen kann. Sie raten dazu, alle aktuellen CDC-Richtlinien für Auffrischungsimpfungen zu befolgen.

Entdeckung kann Wegweiser für die Entwicklung von Impfstoffen sein

Diese Forschungsarbeit ist auch ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Entwicklung neuer Impfstoffe gegen künftige SARS-CoV-2-Varianten und viele andere Viren mit Pandemiepotenzial.

Laut Ramezani-Rad trägt die Studie zur Beantwortung wichtiger Fragen darüber bei, wie bahnbrechende Infektionen die Antikörperreaktionen verändern. Er ist gespannt, wie künftige SARS-CoV-2-Varianten - oder neue Impfstoffkonzepte - das Immunsystem weiter verändern werden.

"Studien zu lokalen B-Zell-Reaktionen in den oberen Atemwegen - wo die Infektion auftritt - werden ebenfalls aufschlussreich darüber sein, wie B-Zell-Reaktionen ausgelöst werden, insbesondere nach einer Durchbruchinfektion", sagt Ramezani-Rad.

Sette und Grifoni konzentrieren sich auf die Frage, wie T-Zellen dazu gebracht werden können, viele Arten von Coronaviren gleichzeitig zu erkennen. Ihre Forschung ist entscheidend für die Entwicklung eines "Pan-Coronavirus"-Impfstoffs.

In einer Studie aus dem Jahr 2023 arbeiteten ihre Labors mit Wissenschaftlern der Universität Genua zusammen, um zu zeigen, dass einige T-Zellen mehrere Coronaviren auf einmal erkennen können. Diese neue Studie zeigt ihnen, wie bahnbrechende Infektionen die T-Zell-Antworten zur Bekämpfung neuer SARS-CoV-2-Varianten formen können.

"Wir sind sehr daran interessiert zu sehen, ob dieses Phänomen allgemein genutzt werden kann, um sich gegen andere potenzielle Pandemie-Bedrohungen zu wappnen", sagt Sette. "Dies ist ein Schritt auf einem Weg, der uns helfen soll, uns vor Virusinfektionen und potenziellen Pandemien zu schützen."

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