27.09.2022 - Université de Genève

Erweckung "ruhender" Zellen zur Krebsbekämpfung

Einem Team der UNIGE und der HUG ist es gelungen, einen Mechanismus zu identifizieren, der mit Medikamenten angegangen werden kann und dessen Blockierung die Fähigkeit von Melanomzellen zur Anpassung und Resistenz gegenüber einer Behandlung verringert

Das Aufkommen der zielgerichteten Therapien mit kleinen Molekülen vor einem Jahrzehnt hat die Behandlung des metastasierten Melanoms revolutioniert, vorausgesetzt, die Tumoren tragen die Mutationen, um auf diese Behandlungen zu reagieren. Doch trotz eines bemerkenswerten anfänglichen Ansprechens, das bei der Mehrzahl der Patienten zu beobachten ist, kommt es bei den meisten von ihnen auch nach einem spektakulären Erstansprechen zu einem Rückfall. Diese Rückfälle sind auf "schlafende" persistierende Zellen zurückzuführen, die nicht auf die Behandlung ansprechen. Ein Team der Universität Genf (UNIGE) und der Universitätskliniken Genf (HUG) hat gezeigt, dass diese Zellen ein Protein namens HuR unterexprimieren. Durch die Entschlüsselung des Mechanismus dieser unzureichenden Expression und die gezielte Anwendung eines Enzyminhibitors ist es diesem Team gelungen, die Therapieresistenz aller Melanomzellen zu verringern. Diese Ergebnisse, die in der Zeitschrift Biochemical and Biophysical Research Communications veröffentlicht wurden, eröffnen neue therapeutische Möglichkeiten zur Bekämpfung des metastasierenden Melanoms und anderer solider Krebsarten.

Das Melanom ist eine der gefährlichsten Hautkrebsarten. Es ist potenziell sehr aggressiv und entwickelt sich aus Melanozyten, den Zellen, die für die Pigmentierung der Haut verantwortlich sind. Der ursprüngliche Tumor kann oberflächlich sein und nach seiner Entfernung eine gute Prognose haben, er kann aber auch tiefer liegen und Metastasen bilden, d. h. in andere Organe des Körpers wandern.

In den letzten zehn Jahren konnte dank des Aufkommens der so genannten zielgerichteten Therapien mit kleinen Molekülen - Medikamente, die einen bestimmten Mechanismus im Tumor hemmen, um ihn zu bekämpfen - die Hälfte der metastasierenden Melanome, die eine genetische Signatur tragen, die sie für diese Medikamente empfindlich macht, wirksam behandelt und manchmal sogar ausgerottet werden. "Trotz dieser spektakulären ersten Erfolge kommt es bei 80 % der Patienten zu Rückfällen, und diese Rückfälle treten häufig an denselben Stellen auf, an denen sie ursprünglich aufgetreten sind", erklärt Rastine Merat, Forscherin an der medizinischen Fakultät der UNIGE und Leiterin der Abteilung für Onko-Dermatologie am HUG.

Ein Protein, das die Zellteilung reguliert, ist beteiligt

Dieses Phänomen wird als "adaptive Resistenz" bezeichnet: Bestimmte Krebszellen passen sich an die Medikamente an, mit denen sie bekämpft werden, und führen zu einem Wiederaufflammen der Krankheit. Dies geschieht selbst dann, wenn die Metastasen - und damit die Zellen, die diese Tumore bilden - scheinbar vollständig verschwunden sind. "Dies erklärt sich dadurch, dass nach der Behandlung kleine Reste so genannter 'ruhender' bösartiger Zellen zurückbleiben, die mit herkömmlichen radiologischen Instrumenten nicht entdeckt werden können", erklärt Rastine Merat. "Die Besonderheit dieser Zellen besteht darin, dass sie nicht nur unsichtbar sind, sondern sich auch langsam vermehren. Diese Eigenschaft trägt dazu bei, dass die Zellen der Therapie entgehen, sogar während der ersten Behandlung".

Frühere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass in langsam proliferierenden Zellen ein Protein, das unter anderem die Expression zahlreicher Gene reguliert, die die Zellteilung steuern - das HuR-Protein -, nur unzureichend exprimiert wird. Dies steht im Gegensatz zu schnell proliferierenden Zellen, in denen dieses Protein stark exprimiert ist. In einer 2019 veröffentlichten Forschungsarbeit hatten Rastine Merat und sein Team den Zusammenhang zwischen der unzureichenden Expression dieses Proteins und der Fähigkeit der Melanomzellen, einer gezielten Therapie zu widerstehen, hergestellt. In ihrer jüngsten Forschungsarbeit haben sie einen spezifischen Mechanismus aufgedeckt, der an der unzureichenden Expression dieses Proteins in den "schlafenden" Zellen beteiligt ist, die mit Medikamenten bekämpft werden können.

Enzyme hemmen, um ein Wiederauftreten zu verhindern

"In den Zellen spielen die Boten-RNAs eine zentrale Rolle bei der Proteinproduktion. In der Minderheit der Zellen, in denen HuR unzureichend exprimiert wird, fanden wir heraus, dass die Boten-RNAs von HuR von einigen anderen Proteinen abgefangen wurden. Dies ist zumindest einer der Mechanismen, die eine unzureichende HuR-Expression verursachen. Durch den Einsatz einer chemischen Verbindung zur Hemmung von zwei Kinasen - Enzymen -, die an diesem Mechanismus beteiligt sind, gelang es dem UNIGE-Team, die unzureichende HuR-Expression zu verhindern und damit die Fähigkeit aller Melanomzellen zu verringern, sich gegen die Behandlung zu wehren.

"Die große Schwierigkeit bei der Durchführung dieser Arbeit bestand darin, mit dieser Art von Zellen zu arbeiten, die aufgrund ihrer geringen Anzahl und der Tatsache, dass der Zustand der unzureichenden Expression des HuR-Proteins dynamisch und jederzeit für jede Zelle umkehrbar ist, schwer zu erkennen und zu analysieren sind; d.h. dieselben Zellen können jederzeit beginnen, sich zu vermehren und in einen Zustand hoher Expression dieses Proteins übergehen", erklärt der Forscher. Um dies zu erreichen, "haben wir dieses Protein in Melanomzellen paradoxerweise überexprimiert. Dadurch konnten wir die Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen, leichter nachweisen. Diese Entdeckung eröffnet neue Perspektiven für die Behandlung des Melanoms, aber nicht nur. "Das Melanom ist ein Modellkrebs: Wenn wir es verstehen, können wir auch viele andere solide Krebsarten verstehen", erklärt Rastine Merat.

Für den Forscher und sein Team "wird der nächste Schritt darin bestehen, die pharmazeutische Industrie zu ermutigen, die Inhibitoren der identifizierten Kinasen zu optimieren, um ihre Stabilität und Bioverfügbarkeit zu verbessern - etwas, was die pharmazeutischen Unternehmen heutzutage sehr systematisch zu tun wissen, zumindest für diese Art von Targets", schließt Rastine Merat.

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