21.09.2022 - Université de Genève

Diabetes: Wenn zirkadiane Lipidrhythmen durcheinander geraten

Team aus Genf zeigt, dass die Störung der zeitlichen Lipidprofile bei Typ-2-Diabetes die Membran der endokrinen Zellen der Bauchspeicheldrüse versteift, was deren Funktion beeinträchtigen könnte

Wie alle Lebewesen werden auch die physiologischen Prozesse des Menschen durch zirkadiane Rhythmen beeinflusst. Die Störung unserer inneren Uhr aufgrund eines zunehmend unausgewogenen Lebensstils steht in direktem Zusammenhang mit der explosionsartigen Zunahme der Fälle von Typ-2-Diabetes. Durch welchen Mechanismus? Ein Team der Universität Genf (UNIGE) und der Universitätskliniken Genf (HUG) in der Schweiz lüftet einen Teil des Schleiers: Diese Störung stört den Stoffwechsel der Lipide in den Zellen, die glukoseregulierende Hormone ausschütten. Sphingolipide und Phospholipide, Lipide, die sich auf der Zellmembran befinden, scheinen besonders betroffen zu sein. Diese Veränderung der Lipidprofile führt dann zu einer Versteifung der Membran dieser Zellen. Diese Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift PLOS Biology nachzulesen sind, liefern weitere Belege für die Bedeutung zirkadianer Rhythmen bei Stoffwechselstörungen.

Lipide haben eine Vielzahl von zellulären Funktionen. Als einer der Hauptbestandteile von Zellmembranen sind sie an den Signalwegen beteiligt, über die Zellen miteinander und mit ihrer Umgebung kommunizieren. "Wir wissen schon seit einiger Zeit, dass die Störung der zirkadianen Uhr in engem Zusammenhang mit Stoffwechselkrankheiten wie Typ-2-Diabetes steht, bei denen der Körper nicht mehr in der Lage ist, den Blutzuckerspiegel wirksam zu regulieren", erklärt Charna Dibner, Professorin in den Abteilungen für Chirurgie und für Zellphysiologie und Stoffwechsel sowie im Diabeteszentrum der Medizinischen Fakultät der UNIGE und der HUG, die diese Forschung leitete. "Es ist auch bekannt, dass Lipide eine wichtige Rolle bei Stoffwechselstörungen spielen. Aber die Auswirkungen der zirkadianen Rhythmen auf die Lipidfunktionen waren bisher unbekannt."

Ein komplexes In-vitro-Modell der menschlichen molekularen Uhr

Die Langerhans-Inseln sind eine Ansammlung verschiedener Arten von endokrinen Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die insbesondere für die Sekretion von Insulin und Glukagon, den Hormonen zur Regulierung des Blutzuckerspiegels, verantwortlich sind. Um zu verstehen, wie Lipide durch zirkadiane Rhythmen beeinflusst werden, analysierten die Wissenschaftler die Oszillationsprofile von mehr als 1.000 Lipiden in menschlichen Inselzellen von Menschen mit Typ-2-Diabetes und von gesunden Personen. "Der von uns verwendete Versuchsplan ist besonders komplex", erklärt Volodymyr Petrenko, Forscher im Labor von Charna Dibner und Erstautor der Studie. "Wenn wir zum Beispiel einen Muskel untersuchen, können wir jede Stunde eine Biopsie entnehmen. Bei inneren Organen wie dem Herzen, der Leber oder der Bauchspeicheldrüse, wie in diesem Fall, ist das natürlich unmöglich. Wir mussten daher ein Modell für gestörte molekulare Uhren in vitro mit menschlichen Pankreasinseln entwickeln".

In einem lebenden Organismus steuert eine zentrale Uhr im Gehirn die peripheren Uhren in den Zellen aller Organe in Abhängigkeit von äußeren Reizen. Im Labor haben die Wissenschaftler daher diese zentrale Uhr künstlich ersetzt, um die Zellen zu resynchronisieren. "In der Tat behält in vitro jede Zelle ihre eigene Rhythmik bei, aber ohne Gesamtkoordination. Unsere Arbeit zielt jedoch genau darauf ab, zu verstehen, wie die in einer multizellulären Population gebildeten Rhythmen, die für das Funktionieren der endokrinen Bauchspeicheldrüse als Ganzes notwendig sind, den intrazellulären Lipidstoffwechsel steuern", fügt Volodymyr Petrenko hinzu.

Eine Versteifung der Membran

Der Vergleich von Inselzellen von Menschen mit Typ-2-Diabetes und von gesunden Menschen zeigte, dass die Lipidprofile im Laufe des Tages viel stärker schwanken als bisher angenommen. "Und nicht nur die Lipidprofile der Inselzellen von Diabetikern und Nicht-Diabetikern sind unterschiedlich, sondern auch die Art und Weise, wie sie im Laufe des Tages oszillieren, unterscheidet sich.

Darüber hinaus beobachteten die Wissenschaftler eine besonders starke Veränderung des zeitlichen Profils von Phospholipiden und Sphingolipiden, zwei Klassen von Lipiden, die die Hauptbestandteile der Zellmembran sind. "Jüngste Studien haben einen Zusammenhang zwischen diesen Phospho- und Sphingolipiden und dem für Typ-2-Diabetes typischen Verlust der Insulinproduktionskapazität aufgezeigt", erklärt Charna Dibner. "Unsere Studie geht in die gleiche Richtung: Wir haben beobachtet, dass Inselzellen mit gestörten Uhren eine Anhäufung von Phospho- und Sphingolipiden aufweisen, die die Membran versteifen. Dies könnte die Fähigkeit der Zelle beeinträchtigen, Umweltsignale zu erkennen und daher bei Bedarf Insulin auszuschütten." Außerdem konnten die Wissenschaftler das Phänomen bei gesunden Pankreaszellen reproduzieren, indem sie deren zirkadiane Uhr künstlich störten. Die Studien werden fortgesetzt, um die genaue Ursache und den Mechanismus dieses Phänomens zu verstehen.

Förderung von Änderungen des Lebensstils?

Mit dieser Arbeit wird zum ersten Mal ein direkter Zusammenhang zwischen der Störung der zirkadianen Uhr und den für Diabetiker typischen Fettveränderungen hergestellt. Diese Daten aus der Grundlagenforschung bilden die Basis für die Forschung mit Patienten. Das Forschungsteam von Charna Dibner führt derzeit zwei angewandte Studien durch: Die erste untersucht in Zusammenarbeit mit Ernährungsspezialisten der Genfer Universitätskliniken die potenziellen Vorteile des intermittierenden Fastens unter dem Gesichtspunkt der personalisierten Medizin, wobei das genaue zirkadiane Profil jedes Einzelnen berücksichtigt wird. Das zweite Projekt, das in Zusammenarbeit mit der Universität Maastricht in den Niederlanden durchgeführt wird, zielt darauf ab, Patienten mit Hilfe von Sonnenlampen zu resynchronisieren.

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