08.06.2022 - McGill University

Entschlüsselung der Sprache der Immunreaktionen

Forschung hat Auswirkungen auf verbesserte Immuntherapien

Fieber, Husten, Halsschmerzen - Symptome, die in der Ära von COVID-19 im Mittelpunkt des Interesses stehen - sind nur einige der verräterischen Anzeichen dafür, dass unser körpereigenes Immunsystem gegen einen unerwünschten Eindringling in Aktion getreten ist. Ob durch eine Infektion, ein Allergen oder einen Impfstoff ausgelöst, Immunreaktionen werden durch eine Reihe komplexer zellulärer Prozesse gesteuert, die sich über mehrere Tage oder sogar Wochen hinziehen können.

Über die übergreifenden Prozesse, die bei Immunreaktionen ablaufen, ist eine Menge bekannt. Doch aufgrund der Vielzahl der beteiligten Variablen ist die Suche nach dem richtigen Ansatzpunkt für die Entwicklung von Behandlungen oder Impfstoffen mit der Suche nach der Nadel im Heuhaufen vergleichbar. Dies könnte sich nun dank einer neuen Studie von Forschern der McGill University und des US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI) ändern, die kürzlich in Science veröffentlicht wurde.

Sie konzentrierte sich auf einen grundlegenden Prozess im Immunsystem: die Rolle von Proteinen, den so genannten Zytokinen, bei der Signalgebung und der Auslösung von Reaktionen des Körpers.

Die entscheidende Rolle der Botenstoffe

Unser Immunsystem wird oft als ein Kampf beschrieben. Bestimmte kritische weiße Blutkörperchen (so genannte T-Zellen) wandern durch den Blutkreislauf und das Lymphsystem bis ins Gewebe und suchen dort nach Spuren von Mikroorganismen und anderen Eindringlingen, den so genannten Antigenen. Um zu vermeiden, dass gesunde Zellen wahllos angegriffen werden, zirkulieren die T-Zellen so lange, bis sie ein bestimmtes Antigen erkennen; erst dann senden sie Botenstoffe in Form von Zytokinen aus, um ein Alarmsystem zu aktivieren und zu signalisieren, dass nicht alles in Ordnung ist.

"Man könnte meinen, dass es bei der Immunreaktion viele verschiedene Parameter gibt, die entscheidend sind - zum Beispiel die Anzahl der T-Zellen, die zur Bekämpfung der Eindringlinge produziert werden, oder die Anzahl der Eindringlinge (Antigene) selbst", erklärt Paul François, der Biophysiker von McGill, der das Team zur Datenanalyse leitete, zu dem auch die McGill-Physik-Doktoranden François Bourassa und Thomas Rademaker gehörten. "Aber die große Überraschung ist, dass es tatsächlich auf die Antigenstärke ankommt.

Knackige Zahlen helfen, das Wesentliche herauszufinden

Bislang war es schwierig, die Antigenstärke - d. h. wie effektiv ein Antigen die T-Zellen zur Reaktion veranlasst - unabhängig von der Menge des in einem bestimmten Experiment vorhandenen Antigens zu messen.

Mit Hilfe eines datengesteuerten Ansatzes und dank der entscheidenden Zusammenarbeit mit dem NCI konnten François und seine Kollegen jedoch das äußerst variable Phänomen der Zytokinproduktion entschlüsseln, um eine zuverlässige Anzeige der Antigenstärke zu erhalten. Dies ist potenziell sehr nützlich, um vorherzusagen, wie gut ein Impfstoffkandidat oder ein Immuntherapeutikum wirken könnte.

Um dieses Phänomen im Detail zu untersuchen, entwickelten die NCI-Forscher unter der Leitung von Grégoire Altan-Bonnet eine Roboterplattform, mit der Dutzende von Experimenten gleichzeitig durchgeführt werden können, wobei die T-Zellen verschiedenen Antigenen und Bedingungen ausgesetzt werden. Sooraj Achar, ein Doktorand im Altan-Bonnet-Labor, optimierte das automatisierte System, um große Datenmengen in einem Bruchteil der Zeit zu sammeln, die für die Durchführung derselben Experimente von Hand benötigt worden wäre.

"Die Erstellung einer umfassenden Karte der Dynamik von Zytokinen, die von T-Zellen in sehr unterschiedlichen Umgebungen erzeugt werden, stellt eine Herausforderung und eine Gelegenheit dar, besser zu verstehen, wie T-Zellen die antigene Welt "sehen" und Immunantworten orchestrieren", betonte Altan-Bonnet.

Die Mitglieder des McGill-Teams setzten dann maschinelles Lernen ein, um die aus diesen Experimenten gewonnenen Daten zu verarbeiten, und mathematische Modelle, um sinnvolle Muster in den Daten zu erfassen. Diese datengestützte Modellierung ergab überraschend einfache Regeln für einen scheinbar hochkomplexen Prozess, der von zahlreichen Variablen abhängt

Ein Spektrum von Immunreaktionen?

Die Analyse zeigte auch, dass die Muster der Zytokinausschüttung Informationen über die Art des angetroffenen Antigens enthielten und sechs verschiedene zelluläre Reaktionen unterschieden werden konnten, anstatt der drei üblicherweise bekannten Arten.

"Dies unterstützt die Idee, dass Immunreaktionen entlang eines Spektrums und nicht als binärer Ein-Aus-Schalter existieren", fügt François hinzu. "Es kann verschiedene Stufen der Immunreaktion geben, die je nach Komplexität der Situation auf die richtige Alarmstufe eingestellt werden können."

Dieses neue Verständnis wird wahrscheinlich die Strategien für Immuntherapien verbessern, die sich auf T-Zellen stützen, die auf die Tumore eines Patienten ausgerichtet sind.

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