29.07.2021 - Simons Foundation

Seltene vererbte Varianten in bisher unverdächtigen Genen können ein erhebliches Risiko für Autismus bergen

Neue Studie in Nature Genetics nutzt SPARK-Datenbank zur Untersuchung von Varianten, die weniger schädlich sind als De-novo-Mutationen, aber ein fast ebenso hohes Risiko darstellen

Forscher haben eine seltene Klasse von genetischen Unterschieden identifiziert, die von Eltern ohne Autismus auf ihre betroffenen Kinder mit Autismus übertragen werden, und festgestellt, dass sie in "Multiplex"-Familien mit mehr als einem Familienmitglied auf dem Spektrum am stärksten ausgeprägt sind. Diese Ergebnisse werden in der in Nature Genetics veröffentlichten Studie Recent ultra-rare inherited variants implicate new autism candidate risk genes veröffentlicht.

Die Suche nach den Genen, die bei Autismus eine Rolle spielen, ist nun ernsthaft im Gange, da die Technologie und die stark gesunkenen Kosten die Zusammenstellung von Tausenden von Genomen von Menschen mit Autismus und ihren Familienmitgliedern ermöglichen. Wenn man genau weiß, welche Gene eine Rolle spielen, kann man die als Autismus bekannte Krankheit besser verstehen, und das kann schließlich zu Behandlungen für diejenigen führen, die sie wünschen.

Diese neue Studie ist insofern bemerkenswert, als die meisten der bisher entdeckten Autismusgene durch Studien über De-novo-Mutationen identifiziert wurden, d. h. über genetische Unterschiede, die zuerst bei der Person mit Autismus auftreten, aber bei keinem ihrer Elternteile vorhanden sind. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Forscher nicht davon ausgehen sollten, dass die durch De-novo-Mutationen veränderten Autismusgene dieselben Gene sind wie die neu identifizierten vererbten seltenen Varianten.

Laut der Hauptautorin Amy B. Wilfert, Ph.D., von der University of Washington haben die Forscher in einer Analyse von 10.905 Menschen mit Autismus eine seltene Klasse von genetischen Varianten identifiziert und repliziert, die von Eltern ohne Autismus an Kinder mit Autismus weitergegeben werden (over-transmitted).

"Während sich die meisten Autismus-Studien auf de novo-Mutationen konzentrieren, konzentriert sich diese Studie auf seltene vererbte Mutationen, die bei Autismus oft nicht ausreichend untersucht werden", sagt Dr. Wilfert. "Wir haben herausgefunden, dass diese Varianten individuell weniger schädlich sind als De-novo-Mutationen, aber das Potenzial haben, fast genauso viel Risiko beizutragen und dieselben molekularen Pfade zu beeinflussen, und zwar über eine bestimmte Gruppe von Genen. Diese Varianten können jedoch nur wenige Generationen lang in der allgemeinen Bevölkerung überleben, bevor sie durch die Evolution herausselektiert werden".

"Es ist allgemein bekannt, dass De-novo-Mutationen nicht alle genetischen Ursachen von Autismus erklären können und dies auch nicht tun, ein Phänomen, das manchmal als 'fehlende Erblichkeit' bezeichnet wird", sagt Pamela Feliciano, Ph.D., wissenschaftliche Direktorin von SPARK (Simons Powering Autism Research). Das SPARK-Konsortium hat mehr als 50 Prozent der in dieser Studie analysierten genetischen Daten beigesteuert, darunter Exome von 21.331 SPARK-Teilnehmern - 6.539 von ihnen mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD). Die Anzahl der Genome, die den Wissenschaftlern derzeit zur Verfügung stehen, ermöglicht die Suche nach bestimmten Kategorien genetischer Veränderungen - wie De-novo-Veränderungen und extrem seltene vererbte Varianten - aber nicht nach allen von ihnen. Sobald mehr Genome online sind, werden größere Kategorien von Varianten für die Analyse zugänglich sein.

"Interessanterweise wurde die überwiegende Mehrheit dieser Varianten (95 %) nicht in Genen gefunden, die bereits als Autismusgene bekannt sind, was darauf hindeutet, dass es noch viel mehr über die Genetik des Autismus zu lernen gibt", sagt Dr. Feliciano und weist darauf hin, dass diese Studie der erste Schritt einer viel größeren Untersuchung ist. "Die aktuelle Studie ist zwar nicht groß genug, um mit Sicherheit einzelne Gene zu identifizieren, die diese seltenen vererbten Varianten aufweisen, aber wir lernen mehr über diese Gene. Künftige Forschungen, die sich auf Multiplex-Familien konzentrieren, werden immer wichtiger, um neue Erkenntnisse zu gewinnen".

Die Forscher sagten auch, dass die Studie ihre Erwartungen bestätigte, dass diese Klasse von seltenen vererbten Varianten in Familien mit mehreren Mitgliedern mit Autismus stärker ausgeprägt ist als in Familien mit nur einem betroffenen Individuum. In Übereinstimmung mit diesem Ergebnis tragen Kinder mit ASD in diesen Familien mit größerer Wahrscheinlichkeit zwei dieser Varianten im Vergleich zu ihren nicht betroffenen Geschwistern.

Die Studie unterstreicht auch die Notwendigkeit einer größeren Vielfalt bei der Durchführung dieser Art von Forschung, da die Forscher weniger in der Lage waren, seltene Varianten bei Menschen zu entdecken, die zu Abstammungsgruppen gehören, die in der Genomforschung unterrepräsentiert sind, einschließlich Menschen afrikanischer, ostasiatischer und südasiatischer Abstammung.

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