06.10.2020 - The Nobel Foundation

Medizin-Nobelpreis an Hepatitis-Forscher verliehen

Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2020 geht an Harvey J. Alter, Michael Houghton und Charles M. Rice

Der diesjährige Nobelpreis wird an drei Wissenschaftler verliehen, die einen entscheidenden Beitrag zur Bekämpfung der durch Blut übertragenen Hepatitis geleistet haben, einem großen globalen Gesundheitsproblem, das bei Menschen auf der ganzen Welt Leberzirrhose und Leberkrebs verursacht.

Harvey J. Alter, Michael Houghton und Charles M. Rice machten bahnbrechende Entdeckungen, die zur Identifizierung eines neuartigen Virus, des Hepatitis-C-Virus, führten. Vor ihrer Arbeit war die Entdeckung der Hepatitis-A- und -B-Viren ein entscheidender Schritt nach vorn gewesen, aber die Mehrheit der durch Blut übertragenen Hepatitis-Fälle blieb ungeklärt. Die Entdeckung des Hepatitis-C-Virus enthüllte die Ursache der verbleibenden Fälle von chronischer Hepatitis und ermöglichte Bluttests und neue Medikamente, die Millionen von Menschenleben gerettet haben.

Hepatitis - eine globale Bedrohung für die menschliche Gesundheit

Leberentzündung oder Hepatitis, eine Kombination der griechischen Wörter für Leber und Entzündung, wird hauptsächlich durch Virusinfektionen verursacht, obwohl auch Alkoholmissbrauch, Umweltgifte und Autoimmunkrankheiten wichtige Ursachen sind. In den 1940er Jahren wurde deutlich, dass es zwei Haupttypen von infektiöser Hepatitis gibt. Die erste, Hepatitis A genannt, wird durch verunreinigtes Wasser oder Lebensmittel übertragen und hat in der Regel wenig langfristige Auswirkungen auf den Patienten. Die zweite Art wird durch Blut und Körperflüssigkeiten übertragen und stellt eine viel ernstere Bedrohung dar, da sie zu einem chronischen Zustand mit der Entwicklung von Leberzirrhose und Leberkrebs führen kann (Abbildung 1). Diese Form der Hepatitis ist heimtückisch, da ansonsten gesunde Personen viele Jahre lang still infiziert werden können, bevor ernsthafte Komplikationen auftreten. Die durch Blut übertragene Hepatitis ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden und verursacht weltweit mehr als eine Million Todesfälle pro Jahr. Damit ist sie ein globales Gesundheitsproblem von vergleichbarem Ausmass wie HIV-Infektion und Tuberkulose.

Ein unbekannter infektiöser Erreger

Der Schlüssel zu einer erfolgreichen Intervention gegen Infektionskrankheiten ist die Identifizierung des Erregers. In den 1960er Jahren stellte Baruch Blumberg fest, dass eine Form der durch Blut übertragbaren Hepatitis durch ein Virus verursacht wurde, das als Hepatitis-B-Virus bekannt wurde, und die Entdeckung führte zur Entwicklung diagnostischer Tests und eines wirksamen Impfstoffs. Für diese Entdeckung wurde Blumberg 1976 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.

Zu dieser Zeit untersuchte Harvey J. Alter an den National Institutes of Health der USA das Auftreten von Hepatitis bei Patienten, die Bluttransfusionen erhalten hatten. Obwohl Bluttests auf das neu entdeckte Hepatitis-B-Virus die Zahl der Fälle von transfusionsbedingter Hepatitis verringerten, wiesen Alter und Kollegen besorgniserregend nach, dass eine große Zahl von Fällen zurückblieb. Um diese Zeit herum wurden auch Tests für die Infektion mit dem Hepatitis-A-Virus entwickelt, und es wurde klar, dass Hepatitis A nicht die Ursache dieser unerklärlichen Fälle war.

Es war sehr besorgniserregend, dass eine bedeutende Anzahl von Personen, die Bluttransfusionen erhielten, aufgrund eines unbekannten Infektionserregers eine chronische Hepatitis entwickelten. Alter und seine Kollegen zeigten, dass das Blut dieser Hepatitispatienten die Krankheit auf Schimpansen übertragen könnte, die neben dem Menschen der einzige empfängliche Wirt sind. Nachfolgende Studien zeigten auch, dass der unbekannte infektiöse Erreger die Merkmale eines Virus aufwies. Die methodischen Untersuchungen von Alter hatten auf diese Weise eine neue, eigenständige Form der chronischen Virushepatitis definiert. Die mysteriöse Krankheit wurde als "non-A, non-B"-Hepatitis bekannt.

Identifizierung des Hepatitis-C-Virus

Die Identifizierung des neuartigen Virus hatte nun hohe Priorität. Alle traditionellen Techniken zur Virusjagd wurden angewandt, aber trotzdem entzog sich das Virus über ein Jahrzehnt lang der Isolierung. Michael Houghton, der für das Pharmaunternehmen Chiron arbeitete, übernahm die mühsame Arbeit, die zur Isolierung der genetischen Sequenz des Virus erforderlich war. Houghton und seine Mitarbeiter erstellten eine Sammlung von DNA-Fragmenten aus Nukleinsäuren, die im Blut eines infizierten Schimpansen gefunden wurden. Die meisten dieser Fragmente stammten aus dem Genom des Schimpansen selbst, aber die Forscher sagten voraus, dass einige von ihnen von dem unbekannten Virus stammen würden. In der Annahme, dass im Blut von Hepatitis-Patienten Antikörper gegen das Virus vorhanden sein würden, verwendeten die Forscher Patientenseren, um geklonte virale DNA-Fragmente zu identifizieren, die für virale Proteine kodieren. Nach einer umfassenden Suche wurde ein positiver Klon gefunden. Weitere Arbeiten zeigten, dass dieser Klon von einem neuartigen RNA-Virus aus der Familie der Flaviviren abgeleitet war und den Namen Hepatitis-C-Virus trug. Das Vorhandensein von Antikörpern bei chronischen Hepatitis-Patienten brachte dieses Virus als den fehlenden Erreger stark in Verdacht.

Die Entdeckung des Hepatitis-C-Virus war entscheidend, aber ein wesentliches Puzzlestück fehlte: Könnte das Virus allein Hepatitis verursachen? Um diese Frage zu beantworten, mussten die Wissenschaftler untersuchen, ob das geklonte Virus in der Lage war, sich zu vermehren und Krankheiten zu verursachen. Charles M. Rice, Forscher an der Washington University in St. Louis, bemerkte zusammen mit anderen Gruppen, die mit RNA-Viren arbeiten, eine bisher nicht charakterisierte Region am Ende des Hepatitis-C-Virus-Genoms, von der sie vermuteten, dass sie für die Virusvermehrung wichtig sein könnte. Reis beobachtete auch genetische Variationen in isolierten Virusproben und stellte die Hypothese auf, dass einige von ihnen die Virusvermehrung behindern könnten. Durch Gentechnik erzeugte Reis eine RNA-Variante des Hepatitis-C-Virus, die die neu definierte Region des Virusgenoms einschloss und frei von den inaktivierenden genetischen Variationen war. Als diese RNA in die Leber von Schimpansen injiziert wurde, wurde das Virus im Blut nachgewiesen, und es wurden pathologische Veränderungen beobachtet, die denen ähneln, die bei Menschen mit dieser chronischen Krankheit beobachtet werden. Dies war der endgültige Beweis dafür, dass das Hepatitis-C-Virus allein die unerklärlichen Fälle von transfusionsvermittelter Hepatitis verursachen kann.

Bedeutung dieser mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Entdeckung

Die Entdeckung des Hepatitis-C-Virus durch die Nobelpreisträger ist eine bahnbrechende Errungenschaft im laufenden Kampf gegen Viruserkrankungen (Abbildung 2). Dank ihrer Entdeckung stehen nun hochempfindliche Bluttests für das Virus zur Verfügung, mit denen die Hepatitis nach der Transfusion in vielen Teilen der Welt im Wesentlichen eliminiert werden konnte, was die globale Gesundheit erheblich verbessert hat. Ihre Entdeckung ermöglichte auch die rasche Entwicklung antiviraler Medikamente gegen Hepatitis C. Zum ersten Mal in der Geschichte kann die Krankheit nun geheilt werden, was Hoffnungen weckt, das Hepatitis-C-Virus aus der Weltbevölkerung auszurotten. Um dieses Ziel zu erreichen, sind internationale Anstrengungen erforderlich, die Bluttests erleichtern und antivirale Medikamente weltweit verfügbar machen (Abbildung 3).

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