30.06.2020 - University of Illinois at Urbana-Champaign

Neuer Ansatz treibt Bakterien zur Produktion potenzieller Antibiotika

Forscher setzten eine Vielzahl von Techniken ein, um Bakterien zu identifizieren, die als Reaktion auf Hormonexposition Abwehrstoffe produzieren

Forscher haben eine Methode entwickelt, um die Produktion neuer antibiotischer oder antiparasitärer Verbindungen anzukurbeln, die sich in den Genomen von Actinobakterien verstecken, welche die Quelle von Medikamenten wie Actinomycin und Streptomycin sind und von denen bekannt ist, dass sie weitere unerschlossene chemische Reichtümer beherbergen.

Die Forscher wollten ein Jahrzehnte altes Problem überwinden, mit dem diejenigen konfrontiert sind, die hoffen, die zahllosen antibiotischen, antimykotischen und antiparasitären Verbindungen, die Bakterien produzieren können, untersuchen und nutzen zu können, sagte Satish Nair, ein Professor für Biochemie an der University of Illinois at Urbana-Champaign, der die Forschung leitete.

"Unter Laborbedingungen stellen Bakterien nicht die Anzahl von Molekülen her, die sie herstellen können", sagte er. "Und das liegt daran, dass viele von kleinmolekularen Hormonen reguliert werden, die nur dann produziert werden, wenn die Bakterien bedroht sind".

Nair und seine Kollegen wollten herausfinden, wie solche Hormone die Produktion von Antibiotika in Actinobakterien beeinflussen. Indem sie ihre Bakterien dem richtigen Hormon oder einer Kombination von Hormonen aussetzen, hoffen die Forscher, die Mikroben dazu anzuregen, neue Verbindungen zu produzieren, die medizinisch nützlich sind.

Das Team konzentrierte sich auf Avenolid, ein Hormon, das chemisch stabiler ist als eines, das in früheren Studien mit bakteriellen Hormonen verwendet wurde. Avenolid reguliert die Produktion einer antiparasitären Verbindung namens Avermectin in einer Bodenmikrobe. Eine chemisch modifizierte Version dieser Verbindung, Ivermectin, wird zur Behandlung von Flussblindheit eingesetzt, einer durch Fliegen übertragenen Krankheit, die Millionen von Menschen, vor allem in Afrika südlich der Sahara, erblindete, bevor das Medikament entwickelt wurde.

Für die neue Studie entwickelte der graduierte Chemiestudent Iti Kapoor ein rationelleres Verfahren zur Synthese von Avenolid im Labor, als es bisher verfügbar war. Dies ermöglichte es dem Team, die Wechselwirkungen des Hormons mit seinem Rezeptor sowohl innerhalb als auch außerhalb der Bakterienzellen zu untersuchen.

"Mit Hilfe einer Methode namens Röntgenkristallographie konnten Iti und der Biochemie-Student Philip Olivares feststellen, wie das Hormon an seinen Rezeptor bindet und wie der Rezeptor in Abwesenheit von Hormonen an die DNA bindet", sagte Nair. "Typischerweise sitzen diese Rezeptoren auf dem Genom und wirken im Grunde genommen wie Bremsen".

Die Forscher entdeckten, dass der Rezeptor seine Fähigkeit, sich an die DNA zu klammern, verliert, wenn das Hormon an ihn bindet. Dadurch werden die Bremsen ausgeschaltet, so dass der Organismus Abwehrstoffe wie Antibiotika produzieren kann.

Das Wissen, welche Regionen des Rezeptors an der Bindung an das Hormon und an die DNA beteiligt sind, ermöglichte es dem Team, die Genome von Dutzenden von Aktinobakterien zu scannen, um Sequenzen zu finden, die die richtigen Eigenschaften aufweisen, um an ihren Rezeptor oder an ähnliche Rezeptoren zu binden. Dieser Prozess, Genom-Mining genannt, ermöglichte es dem Team, 90 Aktinobakterien zu identifizieren, die offenbar durch Avenolid oder andere Hormone derselben Klasse reguliert werden.

"Unser langfristiges Projekt besteht darin, diese 90 Bakterien zu nehmen, sie im Labor aufzuziehen, ihnen chemisch synthetisierte Hormone hinzuzufügen und zu sehen, welche neuen Moleküle produziert werden", sagte Nair. "Das Schöne an unserem Ansatz ist, dass wir die Bakterien jetzt dazu bringen können, große Mengen von Molekülen zu produzieren, die wir normalerweise im Labor nicht herstellen könnten.

Einige dieser neuen Verbindungen dürften von medizinischer Relevanz sein, sagte er.

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