26.05.2020 - Emory University

Chemikalien in schädlichem Unkraut 'entschärfen' tödliche Bakterien

Triterpenoidsäuren versetzen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus einen Schlag

Wissenschaftler haben spezifische Verbindungen aus dem brasilianischen Pfefferbaum - einem unkrautartigen, invasiven Strauch in Florida - identifiziert, die die Virulenz von antibiotikaresistenten Staphylokokkenbakterien reduzieren. Wissenschaftliche Berichte veröffentlichten die Forschungsergebnisse und zeigten, dass Triterpenoidsäuren in den roten Beeren der Pflanze gefährliche Staphylokokken-Bakterien "entwaffnen", indem sie ihre Fähigkeit zur Produktion von Toxinen blockieren.

Die Arbeit wurde vom Labor von Cassandra Quave geleitet, einer Assistenzprofessorin am Center for the Study of Human Health der Emory-Universität und der Abteilung für Dermatologie der Emory School of Medicine. Die Laborexperimente der Forscher liefern den ersten Beweis dafür, dass Triterpenoidsäuren einen Schlag gegen den Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus, bekannt als MRSA, ausüben.

Der brasilianische Pfefferbaum (Schinus terebinthifolia), der in Südamerika heimisch ist, ist auch in Florida reichlich vorhanden, wo er dichte Dickichte bildet, die einheimische Arten verdrängen. "Es ist ein schädliches Unkraut, das viele Menschen in Florida aus gutem Grund hassen", sagt Quave. "Aber gleichzeitig gibt es diese reiche Überlieferung über den brasilianischen Pfefferbaum im Amazonasgebiet, wo traditionelle Heiler die Pflanze seit Jahrhunderten zur Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen einsetzen.

Quave, eine führende Persönlichkeit auf dem Gebiet der medizinischen Ethnobotanik und Mitglied des Emory-Zentrums für Antibiotikaresistenz, untersucht, wie indigene Völker Pflanzen in Heilpraktiken einbauen, um vielversprechende Kandidaten für neue Medikamente aufzudecken.

Das Centers for Disease Control and Prevention bezeichnet die Antibiotikaresistenz als "eine der größten Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit unserer Zeit". Jedes Jahr erkranken in den USA mindestens 2,8 Millionen Menschen an antibiotikaresistenten Infektionen, die zu mehr als 35.000 Todesfällen führen.

"Selbst inmitten der aktuellen viralen Pandemie von COVID-19 dürfen wir das Problem der Antibiotikaresistenz nicht vergessen", sagt Quave. Sie stellt fest, dass viele COVID-19-Patienten Antibiotika erhalten, um mit Sekundärinfektionen fertig zu werden, die durch ihren geschwächten Zustand hervorgerufen werden, was Bedenken hinsichtlich eines späteren Anstiegs antibiotikaresistenter Infektionen aufkommen lässt.

Im Jahr 2017 veröffentlichte das Labor von Quave den Befund, dass eine raffinierte, flavonreiche Mischung aus 27 Verbindungen, die aus den Beeren des brasilianischen Pfefferbaums extrahiert werden, die Bildung von Hautläsionen bei Mäusen hemmt, die mit MRSA infiziert sind. Der Extrakt wirkt nicht, indem er die MRSA-Bakterien abtötet, sondern indem er ein Gen unterdrückt, das es den Bakterienzellen ermöglicht, miteinander zu kommunizieren. Die Blockierung dieser Kommunikation verhindert, dass die Zellen kollektive Maßnahmen ergreifen, was die Bakterien im Wesentlichen entwaffnet, indem es sie daran hindert, die Toxine auszuscheiden, mit denen sie das Gewebe schädigen. Das Immunsystem des Körpers hat dann eine bessere Chance, eine Wunde zu heilen.

Dieser Ansatz unterscheidet sich von der typischen Behandlung, bei der tödliche Bakterien mit Medikamenten, die sie abtöten sollen, vernichtet werden, was dazu beitragen kann, das Problem der Antibiotikaresistenz zu verschärfen. Einige der stärkeren Bakterien überleben möglicherweise diese Arzneimittelangriffe und vermehren sich, geben ihre Gene an die Nachkommen weiter und führen zur Entwicklung tödlicher "Superbakterien".

Für die vorliegende Arbeit wollten die Forscher den Umfang der 27 wichtigsten Verbindungen aus den Beeren eingrenzen, um die spezifischen Chemikalien zu isolieren, die an der Entwaffnung von MRSA beteiligt sind. Sie verfeinerten die ursprünglichen Verbindungen sorgfältig und testeten jede neue Iteration auf ihre Wirksamkeit auf die Bakterien. Sie benutzten auch eine Reihe von Techniken der analytischen Chemie, darunter Massenspektrometrie, Kernspinresonanzspektroskopie und Röntgenkristallographie, um ein klares Bild der Chemikalien zu erhalten, die am Antivirulenzmechanismus beteiligt sind.

Die Ergebnisse zeigten, dass drei Triterpenoidsäuren gleichermaßen gut die Bildung von Toxinen durch MRSA in einer Petrischale hemmen konnten, ohne menschliche Hautzellen zu schädigen. Und eine der Triterpenoidsäuren wirkte besonders gut bei der Hemmung der Fähigkeit von MRSA, Läsionen auf der Haut von Mäusen zu bilden. Die Forscher zeigten auch, dass die Triterpenoidsäuren nicht nur ein Gen unterdrückten, das MRSA zur Ausscheidung von Toxinen verwendet, sondern zwei Gene, die an diesem Prozess beteiligt sind.

"Die Natur ist zweifellos der beste Chemiker", sagt Quave. Sie fügt hinzu, dass vor allem Unkräuter dazu neigen, interessante chemische Arsenale zu besitzen, mit denen sie vor Krankheiten geschützt werden können, damit sie sich in neuen Umgebungen leichter ausbreiten können.

Das Forschungsteam plant weitere Studien, um die Triterpenoidsäure als Behandlung von MRSA-Infektionen in Tiermodellen zu testen. Wenn diese Studien vielversprechend sind, wäre der nächste Schritt die Zusammenarbeit mit medizinischen Chemikern, um die Verbindungen hinsichtlich Wirksamkeit, Verabreichung und Sicherheit zu optimieren, bevor sie am Menschen getestet werden.

"Pflanzen sind chemisch so unglaublich komplex, dass das Identifizieren und Isolieren bestimmter Extrakte wie das Herauspicken von Nadeln aus Heuhaufen ist", sagt Quave. "Wenn man in der Lage ist, Moleküle mit medizinischen Eigenschaften aus diesen komplexen natürlichen Mischungen herauszupicken, ist das ein großer Fortschritt für das Verständnis der Wirkungsweise einiger traditioneller Medikamente und für den Fortschritt der Wissenschaft in Richtung eines möglichen Entwicklungspfades für Medikamente.

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