Que se passe-t-il lorsque le système immunitaire vieillit et est-il possible d'arrêter ce processus ?

Dans une étude publiée dans Nature Aging (article de couverture), des chercheurs du Leibniz Institute on Aging - Fritz Lipmann Institute (FLI) ont fait un pas important vers la réponse à ces questions. Ils ont utilisé la durée de vie extrêmement courte du poisson-tueuse turquoise(Nothobranchius furzeri) et ont identifié des caractéristiques clés du vieillissement immunitaire en quelques semaines. Ce modèle est donc particulièrement bien adapté à la découverte rapide de mécanismes et à la mise à l'essai d'interventions potentielles.

L'étude combine plusieurs méthodes analytiques, telles que la cytométrie, la transcriptomique unicellulaire, la protéomique, la classification d'images assistée par ordinateur, l'imagerie in situ, l'histologie et les immunodosages fonctionnels. Grâce à la nouvelle ressource multiomique ouverte KIAMO, cette étude fournit une vue d'ensemble du vieillissement immunitaire chez un vertébré à courte durée de vie. Les travaux ont débuté à l'Institut Max Planck de biologie du vieillissement (MPI-AGE) à Cologne et se sont poursuivis au FLI à Iéna.

Les chercheurs montrent que les principales caractéristiques du vieillissement immunitaire sont présentes chez le killifish et sont étonnamment similaires à celles observées chez les mammifères et les humains. L'étude apporte un éclairage unique sur les mécanismes de ce que l'on appelle le "vieillissement immunitaire". Comme le killifish ne vit que quelques mois, les processus de vieillissement peuvent être observés en quelques semaines, ce qui constitue un avantage majeur pour la recherche expérimentale.

"Le système killifish nous surprend une fois de plus en révélant que des aspects clés du vieillissement immunitaire, tant au niveau moléculaire que cellulaire, sont profondément conservés au cours de l'évolution", déclare le professeur Dario Riccardo Valenzano, pionnier de la recherche sur le killifish et directeur scientifique du FLI. "Nos résultats prouvent que le killifish pourrait être un modèle optimal pour tester des interventions qui, en ciblant le vieillissement immunitaire, améliorent le vieillissement systémique."

Les processus inflammatoires augmentent avec l'âge

L'une des principales conclusions de l'étude est la présence d'une signature inflammatoire systémique prononcée chez les poissons âgés, souvent appelée "inflammation". Les analyses de sang ont révélé des niveaux accrus de protéines de phase aiguë ainsi que des marqueurs de déséquilibre métabolique. Des signatures inflammatoires similaires sont bien connues chez les mammifères et les humains vieillissants et sont associées à un large éventail de maladies liées à l'âge.

Changements dans la fabrique de cellules immunitaires

Les changements liés à l'âge étaient particulièrement évidents dans la moelle rénale, principal organe hématopoïétique des poissons et pendant fonctionnel de la moelle osseuse des mammifères. Avec l'âge, les chercheurs ont observé un remodelage structurel, une fibrose, des altérations tissulaires et des changements dans les populations de cellules immunitaires.

Parallèlement, les données indiquent une expansion des cellules immunitaires progénitrices et souches. Cependant, ces cellules accumulent des lésions double brin de l'ADN et présentent des marqueurs réduits de réparation active de l'ADN. Il est important de noter que cette accumulation de dommages à l'ADN ne peut pas être expliquée par la seule réplication, ce qui suggère un état compatible avec la sénescence cellulaire et une capacité de différenciation altérée.

"J'ai toujours été fasciné par l'idée que les processus biologiques, y compris le vieillissement, suivent des principes qui peuvent être compris et éventuellement traduits en interventions. Plutôt que d'accepter le déclin comme inévitable, le modèle Killifish nous permet de disséquer les mécanismes du vieillissement dans un laps de temps réduit, tout en récapitulant les principaux aspects du vieillissement immunitaire observés chez les mammifères", explique Gabriele Morabito, doctorante et première auteure de l'étude.

Altération de la réponse immunitaire dans la vieillesse

Des expériences fonctionnelles ont confirmé ces observations. Les cellules immunitaires isolées de killifish âgés ont réagi nettement moins fortement à la stimulation bactérienne que les cellules des jeunes animaux.

Dans les expériences de culture cellulaire, le prétraitement avec un sénolytique a partiellement rétabli les réponses immunitaires juvéniles in vitro, ce qui indique que les cellules sénescentes peuvent contribuer au déclin fonctionnel du système immunitaire vieillissant.

Cela suggère que les cellules sénescentes contribuent activement à l'affaiblissement de la réponse immunitaire lié à l'âge. Le poisson-taupe représente donc un modèle prometteur pour tester les interventions ciblant le vieillissement du système immunitaire.

Une nouvelle ressource ouverte pour la communauté des chercheurs

Parallèlement à l'étude, les chercheurs ont créé une plateforme multi-omique accessible au public, appelée KIAMO (Killifish Immune Aging Multi-Omics). Cette plateforme met à la disposition de la communauté scientifique internationale de vastes ensembles de données moléculaires, y compris des profils d'expression génique à cellule unique, des données protéomiques et des ressources d'imagerie.

Un organisme modèle pour l'étude du vieillissement immunitaire

Bien que l'étude fournisse des informations détaillées sur le vieillissement immunitaire dans le système hématopoïétique, d'importantes questions restent en suspens. On ne sait toujours pas dans quelle mesure ces changements influencent les processus de vieillissement dans d'autres organes.

Selon le professeur Valenzano, le poisson-taupe offre une occasion unique d'étudier ces relations de manière expérimentale. Grâce à sa courte durée de vie, à sa biologie immunitaire conservée et à la nouvelle ressource KIAMO, le fondule turquoise constitue une plate-forme expérimentale puissante pour étudier le vieillissement immunitaire chez les vertébrés et pour accélérer le développement de stratégies visant à améliorer la santé au cours du vieillissement.