GPS pour les protéines : suivre les mouvements des récepteurs cellulaires
Orientations pour la conception de médicaments
Le goût, la douleur ou la réponse au stress - presque toutes les fonctions essentielles du corps humain sont régulées par des commutateurs moléculaires appelés récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Des chercheurs de l'université de Bâle ont découvert le mécanisme fondamental du fonctionnement de ces RCPG. En utilisant une méthode similaire à celle du satellite terrestre GPS, ils ont pu suivre les mouvements d'un RCPG et l'observer en action. Leurs conclusions, récemment publiées dans "Science", fournissent des indications pour la conception de médicaments.
Les récepteurs couplés aux protéines G sont intégrés dans la membrane cellulaire et transmettent des signaux de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule. En raison de leur grande diversité et de leur rôle crucial dans l'organisme, les RCPG sont ciblés par de nombreux médicaments, tels que les analgésiques, les médicaments pour le cœur et même l'injection de semaglutide pour le traitement du diabète et de l'obésité. En fait, environ un tiers de tous les médicaments autorisés ciblent les RCPG.
Une nouvelle méthode de résonance magnétique nucléaire (RMN) GPS révèle la fonction des récepteurs
Malgré leur importance, le fonctionnement de ces récepteurs restait un mystère. "Nous savions peu de choses sur la manière dont les RCPG transmettent les informations provenant des différents ligands", explique le Dr Fengjie Wu, boursier Ambizione du FNS au Biozentrum. "Nous avons développé cette nouvelle méthode de RMN GPS qui nous permet d'observer comment le récepteur se déplace. Une compréhension détaillée de la fonction des RCPG est cruciale pour développer des médicaments plus efficaces avec moins d'effets secondaires.
Dans leur étude, les chercheurs se sont concentrés sur le récepteur β1-adrénergique, un RCPG qui joue un rôle clé dans le système cardiovasculaire et qui est ciblé par les bêta-bloquants. Ces médicaments sont utilisés pour traiter l'hypertension artérielle et les maladies cardiovasculaires. En utilisant la technologie GPS NMR, les chercheurs ont déterminé avec précision la position d'une centaine de sites au sein de ce récepteur - tout comme le GPS localise une voiture - et ont suivi leurs mouvements lors de l'activation.
Récepteur dynamique : plus qu'un simple "On" ou "Off"
Les résultats de l'étude révèlent que le récepteur ne passe pas simplement d'un état statique "éteint" à un état statique "allumé". Au contraire, il se trouve dans un équilibre conformationnel dynamique entre les états inactif, préactif et actif. La liaison d'agonistes tels que l'isoprénaline fait évoluer le récepteur vers l'état actif, tandis que les bêta-bloquants le maintiennent principalement dans l'état inactif. "Nous pouvons enfin dire avec certitude comment le récepteur passe d'un état fonctionnel à l'autre", explique M. Wu. "Nous pourrions même définir un micro-interrupteur central hautement conservé qui contrôle ces états.
Les chercheurs ont également découvert que les signaux émis par le récepteur peuvent être finement ajustés grâce à de très petites modifications atomiques. "Pour vraiment comprendre le fonctionnement de ces récepteurs, il est essentiel de descendre au niveau atomique et d'observer les mouvements en réponse à des perturbations", explique Wu.
Des conseils pour la conception de médicaments
Grâce à la RMN, les scientifiques comblent le fossé entre les structures statiques des RCPG et leur fonction. Pour la première fois, ils ont pu suivre en détail la façon dont le récepteur se déplace dynamiquement pendant l'activation. "Après vingt ans d'efforts, nous pouvons enfin observer les détails très fins des mouvements des récepteurs", déclare le professeur Stephan Grzesiek. Et Wu d'ajouter : "Grâce à ces observations, nous comprenons maintenant le mécanisme de base par lequel la liaison des médicaments régule le récepteur". "Ces connaissances peuvent servir de guide pour la conception de médicaments ayant les effets escomptés.
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