GPS per le proteine: tracciare i movimenti dei recettori cellulari
Guida alla progettazione dei farmaci
Gusto, dolore o risposta allo stress: quasi tutte le funzioni essenziali del corpo umano sono regolate da interruttori molecolari chiamati recettori accoppiati a proteine G (GPCR). I ricercatori dell'Università di Basilea hanno scoperto il meccanismo fondamentale di funzionamento di questi GPCR. Utilizzando un metodo simile al GPS del satellite terrestre, hanno potuto tracciare i movimenti di un GPCR e osservarlo in azione. Le loro scoperte, pubblicate di recente su "Science", forniscono indicazioni per la progettazione di farmaci.
I recettori accoppiati a proteine G sono incorporati nella membrana cellulare e trasmettono segnali dall'esterno all'interno della cellula. A causa della loro grande diversità e del loro ruolo cruciale nell'organismo, i GPCR sono bersaglio di molti farmaci, come gli antidolorifici, i farmaci per il cuore e persino l'iniezione di semaglutide per il diabete e l'obesità. In effetti, circa un terzo di tutti i farmaci approvati ha come bersaglio i GPCR.
Un nuovo metodo di risonanza magnetica nucleare (NMR) rivela la funzione dei recettori
Nonostante la loro importanza, il funzionamento di questi recettori è rimasto un mistero. "Sapevamo poco di come i GPCR trasmettono le informazioni dai vari ligandi", spiega il dottor Fengjie Wu, borsista SNSF Ambizione presso il Biozentrum. "Abbiamo sviluppato questo nuovo metodo GPS NMR che ci permette di osservare come si muove il recettore". Una comprensione dettagliata della funzione dei GPCR è fondamentale per sviluppare farmaci più efficaci e con minori effetti collaterali.
Nel loro studio, i ricercatori si sono concentrati sul recettore β1-adrenergico, un GPCR che svolge un ruolo chiave nel sistema cardiovascolare ed è bersaglio dei beta-bloccanti. Questi farmaci sono utilizzati per trattare l'ipertensione e le malattie cardiovascolari. Utilizzando la tecnologia NMR GPS, i ricercatori hanno determinato con precisione la posizione di un centinaio di siti all'interno di questo recettore - proprio come il GPS individua la posizione di un'automobile - e ne hanno monitorato i movimenti durante l'attivazione.
Recettore dinamico: più che "acceso" o "spento"
I risultati rivelano che il recettore non passa semplicemente da uno stato statico di "off" a uno di "on". Si trova invece in un equilibrio conformazionale dinamico tra stati inattivi, preattivi e attivi. Il legame di agonisti come l'isoprenalina sposta il recettore più verso lo stato attivo, mentre i beta-bloccanti lo bloccano per lo più nello stato inattivo. "Finalmente possiamo dire con certezza come il recettore passa da uno stato funzionale all'altro", spiega Wu. "Abbiamo persino potuto definire un microinterruttore centrale altamente conservato che controlla questi stati".
I ricercatori hanno anche scoperto che l'output di segnalazione del recettore può essere regolato con precisione attraverso modifiche atomiche molto piccole. "Per capire veramente come funzionano questi recettori, è essenziale scendere a livello atomico e osservare i movimenti in risposta alle perturbazioni", afferma Wu.
Indicazioni per la progettazione di farmaci
Utilizzando la NMR, gli scienziati di hanno colmato il divario tra le strutture statiche dei GPCR e la loro funzione. Per la prima volta, sono riusciti a tracciare in dettaglio come il recettore si muove dinamicamente durante l'attivazione. "Dopo vent'anni di sforzi, possiamo finalmente vedere i dettagli dei movimenti del recettore", afferma il Prof. Stephan Grzesiek. E Wu aggiunge: "Grazie a queste osservazioni, ora comprendiamo il meccanismo di base con cui il legame con il farmaco regola il recettore", afferma Wu. "Questa conoscenza può fornire indicazioni per la progettazione di farmaci con i risultati desiderati".
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