GPS para proteínas: seguimiento de los movimientos de los receptores celulares
Orientaciones para el diseño de fármacos
El gusto, el dolor o la respuesta al estrés: casi todas las funciones esenciales del cuerpo humano están reguladas por interruptores moleculares llamados receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Investigadores de la Universidad de Basilea han descubierto el mecanismo fundamental de funcionamiento de estos GPCR. Utilizando un método similar al GPS del satélite terrestre, pudieron rastrear los movimientos de un GPCR y observarlo en acción. Sus hallazgos, publicados recientemente en "Science", sirven de orientación para diseñar fármacos.
Los receptores acoplados a proteínas G están incrustados en la membrana celular y transmiten señales del exterior al interior de la célula. Debido a su gran diversidad y a su papel crucial en el organismo, los GPCR son el objetivo de muchos fármacos, como analgésicos, medicamentos para el corazón e incluso la inyección de semaglutida para la diabetes y la obesidad. De hecho, alrededor de un tercio de todos los fármacos aprobados se dirigen a los GPCR.
Un nuevo método de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) con GPS revela la función de los receptores
A pesar de su importancia, el funcionamiento de estos receptores seguía siendo un misterio. "Sabíamos muy poco sobre cómo transmiten los GPCR la información de los distintos ligandos", explica la Dra. Fengjie Wu, becaria Ambizione de la SNSF en el Biozentrum. "Desarrollamos este novedoso método de RMN GPS que nos permite observar cómo se mueve el receptor". Conocer en detalle la función de los GPCR es crucial para desarrollar fármacos más eficaces y con menos efectos secundarios.
En su estudio, los investigadores se centraron en el receptor β1-adrenérgico, un GPCR que desempeña un papel clave en el sistema cardiovascular y al que se dirigen los betabloqueantes. Estos fármacos se utilizan para tratar la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. Gracias a la tecnología GPS NMR, los investigadores determinaron con precisión la posición de un centenar de sitios dentro de este receptor -igual que el GPS señala la ubicación de un coche- y controlaron sus movimientos durante la activación.
Receptor dinámico: más que "encendido" o "apagado
Sus hallazgos revelan que el receptor no se limita a cambiar entre los estados estáticos de "apagado" y "encendido". Por el contrario, se encuentra en un equilibrio conformacional dinámico entre los estados inactivo, preactivo y activo. La unión de agonistas como la isoprenalina desplaza el receptor hacia el estado activo, mientras que los betabloqueantes lo bloquean en su mayor parte en el estado inactivo. "Por fin podemos decir con certeza cómo el receptor pasa de un estado funcional a otro", explica Wu. "Incluso hemos podido definir un microinterruptor central altamente conservado que controla estos estados".
Los investigadores también descubrieron que la señalización del receptor puede ajustarse mediante modificaciones atómicas muy pequeñas. "Para entender realmente cómo funcionan estos receptores, es esencial descender al nivel atómico y observar los movimientos en respuesta a las perturbaciones", dice Wu.
Guía para el diseño de fármacos
Gracias a la RMN, los científicos de acortan la distancia entre las estructuras estáticas de los GPCR y su función. Por primera vez, han podido rastrear en detalle cómo se mueve dinámicamente el receptor durante su activación. "Tras veinte años de esfuerzos, por fin podemos ver detalles muy finos de los movimientos del receptor", afirma el profesor Stephan Grzesiek. Y Wu añade: "Con estas observaciones, ahora comprendemos el mecanismo básico por el que la unión de fármacos regula el receptor". "Este conocimiento puede servir de guía para diseñar fármacos con los resultados deseados".
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