L'appareil reproducteur masculin sert de point chaud pour l'émergence de nouveaux gènes. Cela explique peut-être pourquoi on hérite davantage de nouvelles mutations des pères que des mères. En revanche, cela n'explique pas pourquoi les pères âgés transmettent plus de mutations que les jeunes. Les mécanismes qui pourraient sous-tendre ces tendances bien documentées sont longtemps restés un mystère. Une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Ecology & Evolution et réalisée par des scientifiques de l'université Rockefeller, explique pourquoi les drosophiles mâles plus âgés sont plus susceptibles de transmettre des mutations à leur progéniture, ce qui pourrait jeter un éclairage sur le risque de maladies héréditaires chez l'homme.
Les chercheurs du laboratoire de Li Zhao ont étudié les mutations qui se produisent pendant la production de sperme à partir de cellules germinales, appelée spermatogenèse. Ils ont constaté que les mutations sont fréquentes dans les testicules des mouches à fruits jeunes et âgées, mais qu'elles sont plus abondantes chez les mouches âgées dès le début. En outre, nombre de ces mutations semblent être éliminées chez les jeunes drosophiles au cours de la spermatogenèse par les mécanismes de réparation génomique de l'organisme, mais elles ne sont pas fixées dans les testicules des mouches plus âgées.
"Nous avons essayé de vérifier si la lignée germinale plus âgée est moins efficace pour réparer les mutations, ou si la lignée germinale plus âgée commence simplement par être plus mutée", explique le premier auteur Evan Witt, ancien étudiant diplômé du laboratoire et maintenant biologiste informatique chez Biomarin Pharmaceuticals. "Nos résultats indiquent que c'est en fait les deux. À chaque étape de la spermatogenèse, il y a plus de mutations par molécule d'ARN chez les mouches âgées que chez les jeunes."
Les génomes se maintiennent en ordre grâce à une poignée de mécanismes de réparation. Lorsqu'il s'agit des testicules, ils doivent faire des heures supplémentaires ; les testicules présentent le taux d'expression génétique le plus élevé de tous les organes. De plus, les gènes qui sont fortement exprimés dans la spermatogenèse ont tendance à présenter moins de mutations que ceux qui ne le sont pas. Cela semble contre-intuitif, mais c'est logique : L'une des théories expliquant pourquoi les testicules expriment tant de gènes est qu'il pourrait s'agir d'une sorte de mécanisme de surveillance génomique - un moyen de révéler, puis d'éliminer, les mutations problématiques.
Mais lorsqu'il s'agit de spermatozoïdes plus âgés, les chercheurs ont découvert que le mécanisme d'élimination des mutations s'essouffle. Des recherches antérieures suggèrent qu'un mécanisme de réparation couplé à la transcription défectueux, qui ne répare que les gènes transcrits, pourrait être en cause.
Pour obtenir ces résultats, les scientifiques du Laboratoire de génétique et de génomique évolutives ont effectué un séquençage unicellulaire de l'ARN des testicules d'environ 300 drosophiles, dont environ la moitié était jeune (48 heures) et l'autre moitié âgée (25 jours), faisant ainsi avancer une piste qu'ils avaient entamée en 2019. Afin de comprendre si les mutations qu'ils ont détectées étaient somatiques, c'est-à-dire héritées des parents des mouches, ou de novation, c'est-à-dire apparaissant dans la lignée germinale de chaque mouche, ils ont ensuite séquencé le génome de chaque mouche. Ils ont pu établir que chaque mutation était un véritable original. "Nous pouvons dire directement que cette mutation n'était pas présente dans l'ADN de cette même mouche dans ses cellules somatiques", explique Witt. "Nous savons qu'il s'agit d'une mutation de novo".
Cette approche non conventionnelle - qui consiste à déduire les mutations génomiques du séquençage de l'ARN d'une seule cellule, puis à les comparer aux données génomiques - a permis aux chercheurs de faire correspondre les mutations au type de cellule dans lequel elles sont apparues. "C'est un bon moyen de comparer la charge mutationnelle entre les types de cellules, car on peut les suivre tout au long de la spermatogenèse", explique Witt.
La prochaine étape consiste à étendre l'analyse à d'autres groupes d'âge de mouches et à vérifier si ce mécanisme de réparation de la transcription peut se produire - et si c'est le cas, à identifier les voies responsables, explique Witt. "Quels gènes, se demande-t-il, sont vraiment à l'origine de la différence entre les mouches jeunes et âgées en termes de réparation des mutations ?
Comme les mouches à fruits ont un taux de reproduction élevé, l'étude de leurs schémas de mutation peut offrir de nouvelles perspectives sur l'effet des nouvelles mutations dans la santé humaine et l'évolution, dit Zhao.
Witt ajoute : "On ignore encore largement si une lignée germinale mâle plus mutée est plus ou moins fertile qu'une lignée moins mutée. Il n'y a pas eu beaucoup de recherches à ce sujet, sauf au niveau de la population. Et si les gens héritent d'un plus grand nombre de mutations de leurs pères vieillissants, cela augmente les risques de troubles génétiques de novo ou de certains types de cancers."
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