Turbo breveté pour les immunothérapies contre le cancer
Le temps de production des thérapies cellulaires est passé de quelques semaines à quelques jours
Les cellules immunitaires deviennent de plus en plus l'arme de prédilection dans la lutte contre le cancer. Un groupe de recherche viennois a breveté de nouvelles formes de culture qui permettent aux cellules immunitaires particulièrement combatives de se multiplier beaucoup plus rapidement. Leur objectif : fournir rapidement aux patients atteints de cancer une thérapie individualisée.
De plus en plus de thérapies contre le cancer s'appuient sur l'effet des cellules immunitaires. Oliver Spadiut, professeur d'ingénierie des bioprocédés à l'université technologique de Vienne (TU Wien), mène des recherches sur la manière dont ces cellules peuvent être multipliées en laboratoire et modifiées biotechnologiquement afin de tuer les cellules cancéreuses le plus efficacement possible. Dans le cadre de son projet "Digital twin-assisted process design for NK-cell therapies", financé par la FWF, M. Spadiut est parvenu à développer et à breveter de nouvelles stratégies de culture pour certaines cellules immunitaires. Cela permettra de réduire considérablement le temps de production des thérapies cellulaires - et peut-être aussi de raccourcir le temps d'attente des patients.
Plus de semaines, mais des jours
"Nos découvertes réduisent la période de culture nécessaire à l'obtention d'une dose cliniquement pertinente d'environ quatre semaines à seulement huit jours. Il s'agit là d'un progrès significatif en matière d'utilisation thérapeutique", souligne M. Spadiut. L'idée sous-jacente de ces thérapies cellulaires est de multiplier des cellules immunitaires provenant de patients ou de lignées cellulaires établies dans un bioréacteur et de les administrer ensuite aux patients.
Avec son équipe, Spadiut et Valentin von Werz travaillent sur les cellules tueuses naturelles (cellules NK), un sous-groupe de globules blancs capables de tuer les cellules tumorales de manière ciblée. Les chercheurs se concentrent de plus en plus sur les cellules NK en tant que complément aux thérapies par cellules T déjà disponibles dans le commerce (connues sous le nom de thérapie cellulaire CAR-T). "Légèrement plus puissantes que les cellules T, les cellules NK font actuellement l'objet d'essais cliniques avancés", indique M. Spadiut.
Turbo breveté pour les cellules tueuses
"Pour une utilisation thérapeutique, il faut cultiver rapidement les cellules NK en grand nombre et s'assurer qu'elles restent hautement cytotoxiques, c'est-à-dire qu'elles tuent les cellules. Et c'est précisément là que réside le défi. On perd souvent des semaines en culture et, au bout du compte, les cellules n'ont plus d'effet lorsqu'on les administre au patient", explique M. Spadiut. Le projet a déjà donné lieu à deux demandes de brevet et le groupe de recherche travaille actuellement sur quatre publications scientifiques.
La difficulté de cultiver ces cellules spéciales réside dans le fait que les cellules NK perdent leur cytotoxicité lorsque le pH est bas. "Il y a quelque chose que l'on n'avait pas compris jusqu'à présent : ce n'est pas la valeur du pH elle-même qui fait la différence, mais le lactate produit", note M. Spadiut. Le lactate, le sel de l'acide lactique, est produit lors de la production d'énergie dans les cellules. "Nous avons découvert que les cellules NK ont une valeur seuil de lactate - une fois ce seuil dépassé, elles perdent leur cytotoxicité. Nous avons alors mis au point une nouvelle stratégie de culture, un auxostat de lactate qui mesure la concentration de lactate dans le bioréacteur et ajuste automatiquement la culture".
Un potentiel important pour la pratique clinique
Pour la deuxième demande de brevet, Spadiut et von Werz ont étudié la relation entre le lactate et la cytotoxicité. "Les cellules NK possèdent de nombreux marqueurs de surface qui interagissent de manière complexe. L'un d'entre eux est appelé FasL (ligand de Fas). Lorsque ce ligand se lie à son récepteur respectif sur une cellule cancéreuse, il y déclenche la mort cellulaire programmée", explique Spadiut.
Les données recueillies lors des expériences de culture cellulaire contrôlée ont ensuite été modélisées sous la forme d'un jumeau numérique. Les chercheurs ont appris que si la concentration de lactate dépasse un certain seuil, ce ligand de mort, qui déclenche la mort cellulaire, n'apparaît pas. De nombreuses tumeurs solides exploitent ce mécanisme en se protégeant avec une enveloppe de lactate.
"Toutefois, si nous ajoutons le ligand de mort à l'extérieur, les cellules NK redeviennent soudainement actives", rapporte Spadiut. C'est pourquoi la deuxième demande de brevet vise à créer des lignées de cellules NK particulièrement efficaces qui produisent davantage de ce ligand de mort. "Nous espérons qu'à l'avenir, cela nous aidera également à lutter contre les tumeurs solides et encapsulées. Ce serait une nouvelle prouesse, car jusqu'à présent, les thérapies cellulaires ont surtout été utilisées pour les cancers non solides, tels que les cancers du sang", précise M. Spadiut.
Du modèle numérique à la thérapie réelle
L'objectif de ce projet financé par la FWF était de cartographier le réseau physiologique de la culture cellulaire sous la forme d'un jumeau numérique. Spadiut entend maintenant dériver des paramètres qui permettront à l'avenir d'optimiser les conditions de culture pour chaque patient.
"Notre recherche à la TU Wien est très orientée vers l'application. Je pense que c'est précisément parce que nous ne sommes pas médecins que nous avons pu trouver ces nouvelles approches - parce que nous voulons comprendre chaque détail des processus biotechnologiques", explique Spadiut. Sa vision est de transférer les processus de culture dans un système évolutif et contrôlable, tout en obtenant de nouvelles connaissances sur les cellules NK. De cette manière, la recherche fondamentale et l'application clinique devraient être rapprochées à l'avenir afin d'exploiter pleinement le potentiel médical de cette thérapie cellulaire.
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