L'évolution des cellules cancéreuses décodée
"Notre vision est celle d'un nouveau type de détection précoce du cancer
Le cancer ne se développe pas du jour au lendemain. Il faut parfois des décennies pour que des modifications du génome favorisant le cancer aboutissent à la formation d'une tumeur maligne. Des chercheurs du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) ont mis au point une méthode qui permet pour la première fois de reconstituer le développement temporel - l'évolution - de cellules cancéreuses à partir d'un seul échantillon de tissu. Ce type particulier de recherche évolutive en est encore à ses débuts. L'objectif des chercheurs est d'utiliser cette nouvelle méthode pour détecter le cancer à un stade précoce, dans le but ultime d'intercepter le processus.
Toute la nature vivante est soumise à l'évolution. Les organismes vivants sont soumis à une pression de sélection, ce qui signifie que ceux qui sont les plus aptes à s'affirmer survivent. Ce processus de sélection naturelle a également lieu dans le corps humain. Les cellules les plus aptes, c'est-à-dire les plus résistantes ou les plus actives dans la division, se répandent. Les autres seront déplacées. Cette évolution somatique peut avoir des effets positifs sur l'organisme. Cependant, les cellules cancéreuses sont particulièrement agressives, se multipliant sans contrôle et déplaçant les tissus sains dans le processus.
Détection précoce des clones à croissance agressive
Thomas Höfer, chercheur au DKFZ, et son équipe se sont fixé pour objectif de comprendre l'évolution des cellules cancéreuses. "Notre vision est celle d'un nouveau type de détection précoce du cancer. Des décennies peuvent s'écouler après l'événement initial - une mutation dans le génome - avant qu'une tumeur visible ne se développe. Cela signifie que beaucoup de temps s'écoule pendant lequel il serait possible d'intervenir et d'arrêter le développement d'un cancer manifeste". On en est encore loin, mais les chercheurs du DKFZ ont fait un premier pas dans cette direction avec la méthode SCIFER qu'ils ont mise au point.
Ils ont réussi à reconstituer l'évolution des clones cellulaires, c'est-à-dire des amas de cellules dérivées d'une seule cellule, dans l'organisme humain. SCIFER peut détecter les clones à croissance agressive à un stade précoce. Leur nouvelle méthode est basée sur les mutations - des changements dans le matériel génomique qui se produisent spontanément et continuellement. Au fil du temps, des centaines de mutations s'accumulent dans les cellules individuelles, et les schémas de mutation qui en résultent servent de guide à l'équipe pour déchiffrer l'évolution cellulaire. "La grande majorité de ces mutations sont sélectivement neutres, c'est-à-dire qu'elles ne profitent ni ne nuisent à la cellule. Toutefois, si une mutation favorisant le cancer se produit et rend une cellule plus apte, cela modifie le schéma des nombreuses mutations neutres au fil du temps", explique Thomas Höfer. "À partir de ce changement, qui peut être facilement mesuré, nous pouvons retracer le moment où une mutation cancérigène est apparue et la vitesse de croissance du clone cellulaire prémalin correspondant. Nous pouvons calculer la chronologie à partir d'un seul échantillon de sang ou de tissu".
SCIFER a été développé en collaboration avec l'hématologue Paresh Vyas et son équipe de l'Université d'Oxford, qui ont fourni de précieux échantillons de moelle osseuse prélevés sur des volontaires sains afin de tester la méthode de manière exhaustive et de l'adapter aux données du monde réel.
Un oncogène ne provoque pas nécessairement un cancer
La plupart des mutations ne sont ni bonnes ni mauvaises. Cependant, il arrive que des changements génétiques soient associés à un avantage et se propagent donc rapidement dans la population cellulaire. C'est le cas, par exemple, lorsqu'une mutation active un oncogène dans une cellule. Il s'agit de gènes qui ont le potentiel de favoriser le cancer. Normalement, les oncogènes sont désactivés ou, tout au plus, brièvement activés de temps à autre. Cependant, à la suite d'une mutation, les oncogènes peuvent rester activés en permanence, ce qui augmente le risque de développement d'un cancer.
La recherche sur l'évolution cellulaire dans le corps n'en est qu'à ses débuts. Cependant, ce qui apparaît déjà, y compris dans les résultats de l'étude actuelle, c'est que les mutations des oncogènes se produisent beaucoup plus fréquemment qu'on ne le pensait auparavant. Cependant, l'activation permanente d'un oncogène ne conduit pas toujours au cancer. "Par exemple, nous avons trouvé des cellules avec des oncogènes mutés dans le cerveau qui se sont multipliées plus rapidement sans développer de tumeur maligne", rapporte Verena Körber, premier auteur de l'étude. Apparemment, l'organisme dispose de mécanismes de protection efficaces qui peuvent contenir les cellules présentant des changements potentiellement dangereux.
Un seul oncogène activé ne provoque généralement pas de cancer. Dans la plupart des cas, plusieurs mutations favorisant le cancer doivent se produire simultanément, et des facteurs non génétiques peuvent également jouer un rôle. On sait, par exemple, que l'inflammation dans le milieu entourant les cellules - le microenvironnement - peut augmenter le risque de transformation maligne.
Dans l'étape suivante, les chercheurs veulent découvrir quels sont les facteurs de sélection qui poussent les cellules dont les oncogènes sont activés à se transformer en cellules malignes et quels sont les facteurs capables d'arrêter ce processus. L'équipe envisage d'utiliser ce levier pour développer de nouvelles stratégies d'intervention.
Paresh Vyas cite en exemple le syndrome myélodysplasique (SMD), une maladie des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse qui peut évoluer vers une leucémie myéloïde aiguë, très difficile à traiter. Cependant, tous les patients atteints de SMD ne développent pas une leucémie, c'est pourquoi il serait très utile d'identifier avec précision les personnes à risque afin de pouvoir intervenir de manière ciblée. Thomas Höfer estime que la recherche sur l'évolution cellulaire soutenue par SCIFER en vue d'étudier ce cancer du sang et d'autres pourrait déboucher sur des résultats médicalement utiles dans un avenir proche.
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Publication originale
Verena Körber, Niels Asger Jakobsen, Naser Ansari-Pour, Rachel Moore, Nina Claudino, Marlen Metzner, Eva Thielecke, Franziska Esau, Batchimeg Usukhbayar, Mirian Angulo Salazar, Simon Newman, Benjamin J. L. Kendrick, Adrian H. Taylor, Rasheed Afinowi-Luitz, Roger Gundle, Bridget Watkins, Kim Wheway, Debra Beazley, Stephanie G. Dakin, Antony Palmer, Andrew J. Carr, Paresh Vyas, Thomas Höfer; "Detecting and quantifying clonal selection in somatic stem cells"; Nature Genetics, 2025-7-3
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