A evolução das células cancerosas descodificada
"A nossa visão é um novo tipo de deteção precoce do cancro"
O cancro não se desenvolve de um dia para o outro. Podem ser necessárias décadas para que as alterações no genoma que promovem o cancro acabem por conduzir à formação de um tumor maligno. Os investigadores do Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ) desenvolveram um método que permite, pela primeira vez, reconstruir o desenvolvimento temporal - a evolução - das células cancerosas a partir de uma única amostra de tecido. Este tipo especial de investigação evolutiva ainda está a dar os primeiros passos. A visão dos investigadores é utilizar o novo método para detetar o cancro numa fase inicial, com o objetivo final de, eventualmente, intercetar o processo.
Toda a natureza viva está sujeita à evolução. Os organismos vivos estão expostos a uma pressão de seleção, o que significa que sobrevivem aqueles que são mais capazes de se afirmarem. Este processo de seleção natural também tem lugar no corpo humano. As células mais aptas, ou seja, mais resistentes ou mais activas na divisão, espalham-se. Outras serão deslocadas. Esta chamada evolução somática pode ter efeitos positivos no organismo. No entanto, as células cancerosas são particularmente assertivas, multiplicando-se sem controlo e deslocando tecidos saudáveis no processo.
Detetar clones de crescimento agressivo numa fase inicial
Thomas Höfer, investigador do DKFZ, e a sua equipa têm como objetivo compreender a evolução das células cancerígenas. "A nossa visão é um novo tipo de deteção precoce do cancro. Podem passar décadas após o evento inicial - uma mutação no genoma - antes de se desenvolver um tumor visível. Isto significa que passa muito tempo durante o qual pode ser possível intervir e impedir o desenvolvimento de um cancro manifesto". Ainda falta muito tempo, mas os investigadores do DKFZ deram um primeiro passo nessa direção com o SCIFER, o método que desenvolveram.
Conseguiram reconstituir a evolução dos clones celulares, ou seja, os grupos de células derivadas de uma única célula, no organismo humano. O SCIFER pode detetar clones de crescimento agressivo numa fase inicial. O método recentemente desenvolvido baseia-se em mutações - alterações no material genómico que ocorrem de forma espontânea e contínua. Ao longo do tempo, centenas de mutações acumulam-se em células individuais e os padrões de mutação resultantes servem de guia para a equipa decifrar a evolução celular. "A grande maioria destas mutações são seletivamente neutras, o que significa que não beneficiam nem prejudicam a célula. No entanto, se ocorrer uma mutação promotora de cancro que torne uma célula mais apta, isso altera o padrão das muitas mutações neutras ao longo do tempo", diz Thomas Höfer. "A partir desta alteração, que pode ser facilmente medida, podemos determinar quando surgiu uma mutação promotora de cancro e a rapidez com que o clone de células pré-malignas correspondente está a crescer. Podemos calcular a linha do tempo a partir de uma única amostra de sangue ou de tecido".
O SCIFER foi desenvolvido em colaboração com o hematologista Paresh Vyas e a sua equipa da Universidade de Oxford, que contribuíram com valiosas amostras de medula óssea de voluntários saudáveis para testar exaustivamente o método e adaptá-lo aos dados do mundo real.
Um oncogene não causa necessariamente cancro
A maior parte das mutações não são nem boas nem más. No entanto, por vezes surgem alterações genéticas que estão associadas a uma vantagem e que, por isso, se propagam rapidamente na população celular. É o que acontece, por exemplo, quando uma mutação ativa o chamado oncogene numa célula. Estes são genes que têm o potencial de promover o cancro. Normalmente, os oncogenes são desligados ou, no máximo, activados brevemente de tempos a tempos. No entanto, como resultado de uma mutação, os oncogenes podem permanecer permanentemente activados, o que aumenta o risco de desenvolvimento de cancro.
A investigação sobre a evolução celular no organismo está ainda a dar os primeiros passos. No entanto, o que já está a tornar-se evidente, incluindo a partir dos resultados do presente estudo, é que as mutações nos oncogenes ocorrem com muito mais frequência do que se pensava anteriormente. No entanto, a ativação permanente de um oncogene nem sempre conduz ao cancro. "Por exemplo, encontrámos células com oncogenes mutados no cérebro que se multiplicaram mais rapidamente sem desenvolver um tumor maligno", relata a primeira autora Verena Körber. Aparentemente, o corpo tem mecanismos de proteção eficazes que conseguem manter sob controlo as células com alterações potencialmente perigosas.
Normalmente, um único oncogene ativado não causa cancro. Na maioria dos casos, é necessário que várias mutações promotoras de cancro ocorram em conjunto, e os factores não genéticos também podem desempenhar um papel. Por exemplo, sabe-se que a inflamação no ambiente que rodeia as células - no microambiente - pode aumentar o risco de transformação maligna.
Na próxima etapa, os investigadores pretendem descobrir quais os factores de seleção que levam as células com oncogenes activados a uma maior transformação maligna e quais os factores capazes de parar este processo. A visão da equipa é utilizar esta vantagem para desenvolver novas estratégias de intervenção.
Paresh Vyas cita como exemplo a síndrome mielodisplásica (SMD), uma perturbação das células estaminais formadoras de sangue na medula óssea que pode evoluir para leucemia mieloide aguda, que é muito difícil de tratar. No entanto, nem todos os doentes com SMD desenvolvem leucemia, razão pela qual se poderia ganhar muito com a identificação exacta das pessoas em risco, para que se possa intervir de forma orientada. Thomas Höfer acredita que a investigação apoiada pelo SCIFER sobre a evolução celular, tendo em vista este e outros cancros do sangue, poderá conduzir a resultados medicamente úteis num futuro próximo.
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Publicação original
Verena Körber, Niels Asger Jakobsen, Naser Ansari-Pour, Rachel Moore, Nina Claudino, Marlen Metzner, Eva Thielecke, Franziska Esau, Batchimeg Usukhbayar, Mirian Angulo Salazar, Simon Newman, Benjamin J. L. Kendrick, Adrian H. Taylor, Rasheed Afinowi-Luitz, Roger Gundle, Bridget Watkins, Kim Wheway, Debra Beazley, Stephanie G. Dakin, Antony Palmer, Andrew J. Carr, Paresh Vyas, Thomas Höfer; "Detecting and quantifying clonal selection in somatic stem cells"; Nature Genetics, 2025-7-3
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