Bio-Navi combate a má orientação do sistema imunitário
Os investigadores desenvolvem células CAR-T reguladoras para combater a inflamação do fígado, as doenças neurodegenerativas e a diabetes de tipo 1
As terapias celulares e genéticas ainda não são tratamentos habituais na prática clínica quotidiana. No entanto, estão a tornar-se cada vez mais importantes no caso de doenças que não podem ser tratadas ou que só podem ser tratadas de forma insuficiente. Uma forma especial de tratamento é a terapia celular CAR-T, na qual as células de defesa do sistema imunitário são preparadas para combater a doença. Este método é utilizado principalmente na medicina para o tratamento do cancro. Para tal, as células T do próprio organismo são retiradas do sangue, modificadas geneticamente e equipadas com o chamado recetor de antigénio quimérico (CAR). Com a ajuda deste recetor, as células imunitárias podem agora reconhecer e destruir as estruturas-alvo nas células-alvo, conhecidas como antigénios.
O Professor Matthias Hardtke-Wolenski, cientista do Departamento de Gastroenterologia, Hepatologia, Infeciologia e Endocrinologia da Faculdade de Medicina de Hannover (MHH), está a seguir uma abordagem ligeiramente diferente. O bioquímico está a concentrar-se nas células T reguladoras (Tregs), que desempenham um papel central na manutenção da tolerância imunitária, suprimindo respostas imunitárias excessivas e prevenindo assim a autoimunidade. Estas CAR-Tregs não destroem as células-alvo, mas protegem a área para a qual o elemento de controlo CAR as orienta, como uma espécie de dispositivo de navegação biotecnológico. O bioquímico já desenvolveu cinco CAR-Tregs diferentes para doenças tão diversas como a hepatite autoimune, a esclerose múltipla e a diabetes, tendo-os patenteado a nível mundial. No entanto, até à data, a sua eficácia só foi confirmada em modelos animais e culturas de células. Uma das construções CAR-Treg está agora a ser investigada num ensaio clínico para utilização em seres humanos.
Novos CARs desenvolvidos para um ajuste perfeito
Normalmente, as células imunitárias utilizadas nos produtos celulares CAR-T têm a tarefa de destruir as células causadoras de doenças", explica a Professora Hardtke-Wolenski. Um risco possível neste caso é que a estrutura CAR possa orientar erradamente as células T para células que não devem ser atacadas.
Com a nossa abordagem, esse erro de navegação também é possível, mas as consequências não seriam tão graves, uma vez que as Tregs actuam apenas como um travão para o sistema imunitário mal orientado e aumentam o efeito curativo". Outra vantagem é que os receptores de antigénios não provêm de um repertório existente; em vez disso, os CAR são todos novos e foram desenvolvidos para se adaptarem perfeitamente. Para tal, os investigadores procuraram antigénios que fossem típicos do respetivo padrão de doença e que não fossem desregulados no decurso da doença, mas que permanecessem intactos como estruturas-alvo. Para os encontrar, o bioquímico e a sua equipa testaram um grande número de anticorpos que são adequados como receptores para uma construção CAR. Utilizaram o phage display de anticorpos, um método biotecnológico desenvolvido no Instituto de Bioquímica, Biotecnologia e Bioinformática da Universidade Técnica de Braunschweig, que permite identificar, por assim dizer, num tubo de ensaio, potenciais proteínas candidatas ao sistema de navegação CAR.
Travar os ataques ao fígado e aos nervos cerebrais
Um dos produtos patenteados de células CAR-T foi concebido para impedir o sistema imunitário de atacar o fígado - por exemplo, em casos de hepatite autoimune ou de reacções de rejeição após um transplante de fígado. Isto poderia reduzir a utilização de imunossupressores, que suprimem todo o sistema imunitário. Estes CAR-Tregs também são geralmente adequados para reduzir as reacções inflamatórias no fígado", explica a Professora Hardtke-Wolenski. No entanto, não podem ser utilizados em casos de inflamação causada por infecções virais, porque protegeriam não só o órgão mas também o próprio vírus". Dois outros CAR-Tregs têm como alvo as doenças neurodegenerativas esclerose múltipla (EM) e Alzheimer. Na doença autoimune EM, as células imunitárias mal orientadas destroem a camada protetora isolante dos nervos do cérebro, conhecida como bainha de mielina. Esta camada assegura uma comunicação rápida entre as células nervosas e é crucial para o funcionamento normal do cérebro. Com a idade, a bainha de mielina desgasta-se e promove alterações patológicas semelhantes às observadas na doença de Alzheimer. Ambos os CAR-Tregs foram concebidos para proteger a bainha de mielina, de modo a que as vias nervosas permaneçam intactas. Como os dois produtos celulares são praticamente idênticos, foram combinados numa única patente.
CAR-Treg para a diabetes tipo 1 entra em ensaio clínico
Três patentes dizem respeito a CAR-Tregs para o tratamento da diabetes de tipo 1 (T1D). Nesta doença autoimune congénita, o próprio sistema imunitário do organismo destrói as células beta do pâncreas, responsáveis pela produção de insulina. Esta hormona desempenha um papel fundamental na regulação dos níveis de açúcar no sangue. Atualmente, não existe cura. As pessoas afectadas têm de substituir a insulina em falta e tomá-la externamente para o resto das suas vidas, normalmente por injeção no tecido adiposo subcutâneo. O Professor Hardtke-Wolenski e a sua equipa desenvolveram três CAR-Tregs que se ligam especificamente às células beta e as protegem. Ao mesmo tempo, as células beta também podem ser visualizadas através de imagens. Além disso, os CAR-Tregs podem ser utilizados para administrar substâncias terapêuticas diretamente nas células. Um destes blocos de construção está agora a entrar na fase clínica e está a ser testado em humanos pela primeira vez num estudo. No entanto, "só daqui a alguns anos é que as CAR-Tregs farão parte da terapia habitual", salienta o bioquímico.
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