Bio-Navi combatte il sistema immunitario mal indirizzato
I ricercatori sviluppano cellule CAR-T regolatorie per combattere l'infiammazione del fegato, le malattie neurodegenerative e il diabete di tipo 1
Le terapie cellulari e geniche non sono ancora trattamenti standard nella pratica clinica quotidiana. Tuttavia, stanno diventando sempre più importanti per le malattie che non possono essere trattate o che possono essere trattate solo in modo insufficiente. Una forma particolare di trattamento è la terapia cellulare CAR-T, in cui le cellule di difesa del sistema immunitario vengono preparate per combattere le malattie. Il metodo è utilizzato principalmente in medicina per il trattamento del cancro. A tal fine, le cellule T dell'organismo vengono prelevate dal sangue, modificate geneticamente e dotate di un cosiddetto recettore chimerico dell'antigene (CAR). Con l'aiuto di questo recettore, le cellule immunitarie possono ora riconoscere e distruggere le strutture bersaglio sulle cellule bersaglio, note come antigeni.
Il professor Matthias Hardtke-Wolenski, scienziato presso il Dipartimento di Gastroenterologia, Epatologia, Infettivologia ed Endocrinologia della Scuola Medica di Hannover (MHH), sta seguendo un approccio leggermente diverso. Il biochimico si concentra sulle cellule T regolatorie (Tregs), che svolgono un ruolo centrale nel mantenimento della tolleranza immunitaria, sopprimendo le risposte immunitarie eccessive e prevenendo così l'autoimmunità. Queste CAR-Treg non distruggono le cellule bersaglio, ma proteggono l'area verso cui l'elemento di controllo CAR le guida, come una sorta di dispositivo di navigazione biotecnologico. Il biochimico ha già sviluppato cinque diverse CAR-Treg per patologie diverse come l'epatite autoimmune, la sclerosi multipla e il diabete e le ha brevettate in tutto il mondo. Tuttavia, la loro efficacia è stata finora confermata solo in modelli animali e colture cellulari. Uno dei costrutti CAR-Treg sarà ora oggetto di uno studio clinico per l'uso nell'uomo.
Nuovi CAR sviluppati per un adattamento perfetto
Normalmente, le cellule immunitarie utilizzate per i prodotti cellulari CAR-T hanno il compito di distruggere le cellule che causano la malattia", spiega il professor Hardtke-Wolenski. Un possibile rischio in questo caso è che la struttura CAR possa guidare erroneamente le cellule T verso cellule che non dovrebbero essere attaccate.
Con il nostro approccio, un simile errore di navigazione è possibile, ma le conseguenze non sarebbero così gravi, poiché le Treg agiscono semplicemente come un freno al sistema immunitario fuorviato e potenziano l'effetto curativo". Un altro vantaggio è che i recettori per l'antigene non provengono da un repertorio esistente, ma i CAR sono tutti nuovi e sono stati sviluppati per adattarsi perfettamente. A tal fine, i ricercatori hanno cercato antigeni che sono tipici del rispettivo modello di malattia e non sono downregolati nel corso della malattia, ma rimangono intatti come strutture bersaglio. Per trovarli, il biochimico e il suo team hanno testato un gran numero di anticorpi adatti come recettori per un costrutto CAR. Hanno utilizzato il phage display anticorpale, un metodo biotecnologico ulteriormente sviluppato presso l'Istituto di Biochimica, Biotecnologia e Bioinformatica dell'Università Tecnica di Braunschweig, che consente di identificare in provetta, per così dire, potenziali candidati proteici per il sistema di navigazione CAR.
Fermare gli attacchi al fegato e ai nervi cerebrali
Uno dei prodotti brevettati a base di cellule CAR-T è progettato per impedire al sistema immunitario di attaccare il fegato, ad esempio in caso di epatite autoimmune o di reazioni di rigetto dopo un trapianto di fegato. Ciò potrebbe ridurre l'uso di immunosoppressori, che sopprimono l'intero sistema immunitario. Queste CAR-Treg sono generalmente adatte a ridurre le reazioni infiammatorie nel fegato", spiega il professor Hardtke-Wolenski. Tuttavia, non possono essere utilizzati in caso di infiammazioni causate da infezioni virali, perché proteggerebbero non solo l'organo ma anche il virus stesso". Altre due CAR-Treg sono destinate alle malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla (SM) e l'Alzheimer. Nella malattia autoimmune della SM, le cellule immunitarie sbagliate distruggono lo strato isolante protettivo dei nervi cerebrali, noto come guaina mielinica. Questa garantisce una comunicazione rapida tra le cellule nervose ed è fondamentale per il normale funzionamento del cervello. Con l'età, la guaina mielinica si consuma e promuove cambiamenti patologici simili a quelli riscontrati nella malattia di Alzheimer. Entrambe le CAR-Treg sono progettate per proteggere la guaina mielinica in modo che le vie nervose rimangano intatte. Poiché i due prodotti cellulari sono praticamente identici, sono stati riuniti in un unico brevetto.
La CAR-Treg per il diabete di tipo 1 entra in sperimentazione clinica
Tre brevetti riguardano le CAR-Treg per il trattamento del diabete di tipo 1. In questa malattia autoimmune congenita, il sistema immunitario dell'organismo distrugge le cellule beta del pancreas, responsabili della produzione di insulina. Questo ormone svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei livelli di zucchero nel sangue. Attualmente non esiste una cura. Le persone colpite devono sostituire l'insulina mancante e assumerla esternamente per il resto della loro vita, di solito tramite iniezione nel tessuto adiposo sottocutaneo. Il professor Hardtke-Wolenski e il suo team hanno sviluppato tre CAR-Treg che si attaccano specificamente alle cellule beta e le proteggono. Allo stesso tempo, le cellule beta possono essere visualizzate con la diagnostica per immagini. Inoltre, le CAR-Treg potrebbero essere utilizzate per somministrare sostanze terapeutiche direttamente alle cellule. Uno di questi elementi costitutivi sta entrando nella fase clinica ed è stato testato per la prima volta sull'uomo in uno studio. Tuttavia, ci vorranno anni prima che le CAR-Treg entrino a far parte della terapia standard", osserva il biochimico.
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