L'evoluzione delle cellule tumorali decodificata
"La nostra visione è quella di un nuovo tipo di diagnosi precoce del cancro"
Il cancro non si sviluppa da un giorno all'altro. Possono essere necessari decenni perché i cambiamenti nel genoma che favoriscono il cancro portino alla formazione di un tumore maligno. I ricercatori del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) hanno ora sviluppato un metodo che consente per la prima volta di ricostruire lo sviluppo temporale - l'evoluzione - delle cellule cancerose a partire da un singolo campione di tessuto. Questo particolare tipo di ricerca evolutiva è ancora agli inizi. La visione dei ricercatori è quella di utilizzare il nuovo metodo per individuare il cancro in una fase precoce, con l'obiettivo finale di intercettare il processo.
Tutta la natura vivente è soggetta all'evoluzione. Gli organismi viventi sono esposti alla pressione della selezione, il che significa che sopravvivono quelli che sono in grado di affermarsi meglio. Questo processo di selezione naturale avviene anche nel corpo umano. Le cellule più adatte, cioè più resistenti o più attive nella divisione, si diffonderanno. Le altre saranno allontanate. Questa cosiddetta evoluzione somatica può avere effetti positivi sull'organismo. Tuttavia, le cellule tumorali sono particolarmente assertive, si moltiplicano senza controllo e spostano i tessuti sani nel processo.
Individuazione precoce dei cloni a crescita aggressiva
Il ricercatore del DKFZ Thomas Höfer e il suo team si sono posti l'obiettivo di comprendere l'evoluzione delle cellule tumorali. "La nostra visione è quella di un nuovo tipo di diagnosi precoce del cancro. Dopo l'evento iniziale - una mutazione nel genoma - possono passare decenni prima che si sviluppi un tumore visibile. Questo significa che passa molto tempo durante il quale potrebbe essere possibile intervenire e fermare lo sviluppo di un cancro manifesto". La strada è ancora lunga, ma i ricercatori del DKFZ hanno fatto un primo passo in questa direzione con SCIFER, il metodo che hanno sviluppato.
Sono riusciti a ricostruire l'evoluzione dei cloni cellulari, cioè degli ammassi di cellule derivati da una singola cellula, nell'organismo umano. SCIFER è in grado di rilevare cloni in crescita aggressiva in una fase iniziale. Il metodo appena sviluppato si basa sulle mutazioni - cambiamenti nel materiale genomico che si verificano spontaneamente e continuamente. Nel corso del tempo, centinaia di mutazioni si accumulano nelle singole cellule e i modelli di mutazione risultanti servono da guida al team per decifrare l'evoluzione cellulare. "La stragrande maggioranza di queste mutazioni è selettivamente neutra, cioè non porta né benefici né danni alla cellula. Tuttavia, se si verifica una mutazione che favorisce il cancro e rende una cellula più adatta, questo cambia lo schema delle molte mutazioni neutre nel tempo", spiega Thomas Höfer. "Da questo cambiamento, che può essere facilmente misurato, possiamo risalire al momento in cui è insorta una mutazione promotrice del cancro e alla velocità di crescita del corrispondente clone di cellule premaligne. Possiamo calcolare la cronologia da un singolo campione di sangue o di tessuto".
SCIFER è stato sviluppato in collaborazione con l'ematologo Paresh Vyas e il suo team dell'Università di Oxford, che hanno fornito preziosi campioni di midollo osseo di volontari sani per testare in modo completo il metodo e adattarlo ai dati del mondo reale.
Un oncogene non causa necessariamente il cancro
La maggior parte delle mutazioni non è né buona né cattiva. Tuttavia, a volte si verificano cambiamenti genetici che sono associati a un vantaggio e quindi si diffondono rapidamente nella popolazione cellulare. Ciò accade, ad esempio, quando una mutazione attiva un cosiddetto oncogene in una cellula. Si tratta di geni che hanno il potenziale di promuovere il cancro. Normalmente, gli oncogeni vengono spenti o, al massimo, attivati brevemente di tanto in tanto. Tuttavia, a seguito di una mutazione, gli oncogeni possono rimanere attivati in modo permanente, aumentando il rischio di sviluppo del cancro.
La ricerca sull'evoluzione cellulare nell'organismo è ancora agli inizi. Tuttavia, ciò che sta già diventando evidente, anche in base ai risultati dello studio attuale, è che le mutazioni negli oncogeni si verificano molto più frequentemente di quanto si pensasse in precedenza. Tuttavia, l'attivazione permanente di un oncogene non sempre porta al cancro. "Ad esempio, abbiamo trovato cellule con oncogeni mutati nel cervello che si sono moltiplicate più rapidamente senza sviluppare un tumore maligno", riferisce la prima autrice Verena Körber. A quanto pare, l'organismo dispone di efficaci meccanismi di protezione in grado di tenere sotto controllo le cellule con mutazioni potenzialmente pericolose.
Un singolo oncogene attivato di solito non causa il cancro. Nella maggior parte dei casi, devono verificarsi più mutazioni che promuovono il cancro insieme, e anche i fattori non genetici possono svolgere un ruolo. Ad esempio, è noto che l'infiammazione nell'ambiente che circonda le cellule - il microambiente - può aumentare il rischio di trasformazione maligna.
Nella fase successiva, i ricercatori vogliono scoprire quali fattori di selezione spingono le cellule con oncogeni attivati verso la trasformazione maligna e quali fattori sono in grado di fermare questo processo. La visione del team è quella di utilizzare questa leva per sviluppare nuove strategie di intervento.
Paresh Vyas cita come esempio la sindrome mielodisplastica (MDS), un disturbo delle cellule staminali del midollo osseo che formano il sangue e che può evolvere in leucemia mieloide acuta, molto difficile da trattare. Tuttavia, non tutti i pazienti affetti da MDS sviluppano la leucemia, per cui si potrebbe guadagnare molto identificando con precisione le persone a rischio, in modo da poter intervenire in modo mirato. Thomas Höfer ritiene che la ricerca sostenuta dallo SCIFER sull'evoluzione cellulare in vista di questo e altri tumori del sangue potrebbe portare a risultati utili dal punto di vista medico nel prossimo futuro.
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Pubblicazione originale
Verena Körber, Niels Asger Jakobsen, Naser Ansari-Pour, Rachel Moore, Nina Claudino, Marlen Metzner, Eva Thielecke, Franziska Esau, Batchimeg Usukhbayar, Mirian Angulo Salazar, Simon Newman, Benjamin J. L. Kendrick, Adrian H. Taylor, Rasheed Afinowi-Luitz, Roger Gundle, Bridget Watkins, Kim Wheway, Debra Beazley, Stephanie G. Dakin, Antony Palmer, Andrew J. Carr, Paresh Vyas, Thomas Höfer; "Detecting and quantifying clonal selection in somatic stem cells"; Nature Genetics, 2025-7-3
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