Bio-Navi lutte contre un système immunitaire mal orienté
Des chercheurs développent des cellules CAR-T régulatrices pour lutter contre l'inflammation du foie, les maladies neurodégénératives et le diabète de type 1
Les thérapies cellulaires et géniques ne sont pas encore des traitements standard dans la pratique clinique quotidienne. Cependant, elles deviennent de plus en plus importantes pour les maladies qui ne peuvent pas être traitées ou qui ne peuvent être traitées que de manière médiocre. Une forme particulière de traitement est la thérapie cellulaire CAR-T, qui consiste à préparer les cellules de défense du système immunitaire à lutter contre la maladie. Cette méthode est principalement utilisée en médecine pour le traitement du cancer. Pour ce faire, les cellules T du corps sont prélevées dans le sang, modifiées génétiquement et dotées d'un récepteur antigénique chimérique (CAR). Grâce à ce récepteur, les cellules immunitaires peuvent désormais reconnaître et détruire les structures cibles sur les cellules cibles, appelées antigènes.
Le professeur Matthias Hardtke-Wolenski, chercheur au département de gastro-entérologie, hépatologie, infectiologie et endocrinologie de la faculté de médecine de Hanovre (MHH), suit une approche légèrement différente. Le biochimiste se concentre sur les cellules T régulatrices (Tregs), qui jouent un rôle central dans le maintien de la tolérance immunitaire, en supprimant les réponses immunitaires excessives et en prévenant ainsi l'auto-immunité. Ces CAR-Tregs ne détruisent pas les cellules cibles, mais protègent la zone vers laquelle l'élément de contrôle CAR les guide, comme une sorte de dispositif de navigation biotechnologique. Le biochimiste a déjà développé cinq CAR-Tregs différents pour des pathologies aussi diverses que l'hépatite auto-immune, la sclérose en plaques et le diabète, et les a fait breveter dans le monde entier. Toutefois, leur efficacité n'a jusqu'à présent été confirmée que dans des modèles animaux et des cultures cellulaires. L'une des constructions CAR-Treg doit maintenant faire l'objet d'un essai clinique en vue d'une utilisation chez l'homme.
De nouveaux CAR développés pour une adaptation parfaite
Normalement, les cellules immunitaires utilisées pour les produits cellulaires CAR-T ont pour mission de détruire les cellules pathogènes", explique le professeur Hardtke-Wolenski. L'un des risques possibles est que la structure CAR guide par erreur les cellules T vers des cellules qui ne devraient pas être attaquées.
Avec notre approche, une telle erreur de navigation est également possible, mais les conséquences ne seraient pas aussi graves, car les Tregs agissent simplement comme un frein sur le système immunitaire mal orienté et renforcent l'effet de guérison. Un autre avantage est que les récepteurs antigéniques ne proviennent pas d'un répertoire existant ; au contraire, les CAR sont tous nouveaux et ont été développés pour s'adapter parfaitement. À cette fin, les chercheurs ont recherché des antigènes typiques de la maladie en question, qui ne sont pas régulés à la baisse au cours de la maladie, mais qui restent intacts en tant que structures cibles. Pour les trouver, le biochimiste et son équipe ont testé un grand nombre d'anticorps qui conviennent comme récepteurs pour une construction CAR. Ils ont utilisé le phage display d'anticorps, une méthode biotechnologique développée à l'Institut de biochimie, de biotechnologie et de bio-informatique de l'Université technique de Braunschweig, qui permet d'identifier les protéines candidates potentielles pour le système de navigation CAR dans une éprouvette, pour ainsi dire.
Stopper les attaques du foie et des nerfs cérébraux
L'un des produits brevetés à base de cellules CAR-T est conçu pour empêcher le système immunitaire d'attaquer le foie, par exemple en cas d'hépatite auto-immune ou de réactions de rejet après une greffe de foie. Cela pourrait réduire l'utilisation des immunosuppresseurs, qui suppriment l'ensemble du système immunitaire. Ces CAR-Tregs sont aussi généralement adaptés à la réduction des réactions inflammatoires dans le foie", explique le professeur Hardtke-Wolenski. Ils ne peuvent toutefois pas être utilisés en cas d'inflammation causée par des infections virales, car ils protègeraient non seulement l'organe, mais aussi le virus lui-même. Deux autres CAR-Tregs ciblent les maladies neurodégénératives que sont la sclérose en plaques (SEP) et la maladie d'Alzheimer. Dans la maladie auto-immune qu'est la sclérose en plaques, des cellules immunitaires malavisées détruisent la couche protectrice isolante des nerfs du cerveau, appelée gaine de myéline. Celle-ci assure une communication rapide entre les cellules nerveuses et est essentielle au fonctionnement normal du cerveau. Avec l'âge, la gaine de myéline s'use et provoque des changements pathologiques similaires à ceux observés dans la maladie d'Alzheimer. Les deux CAR-Tregs sont conçus pour protéger la gaine de myéline afin que les voies nerveuses restent intactes. Les deux produits cellulaires étant pratiquement identiques, ils ont été regroupés en un seul brevet.
Un CAR-Treg pour le diabète de type 1 entre en phase d'essai clinique
Trois brevets concernent des CAR-Tregs pour le traitement du diabète de type 1 (T1D). Dans cette maladie auto-immune congénitale, le système immunitaire de l'organisme détruit les cellules bêta du pancréas qui sont responsables de la production d'insuline. Cette hormone joue un rôle clé dans la régulation du taux de sucre dans le sang. Il n'existe actuellement aucun traitement. Les personnes touchées doivent remplacer l'insuline manquante et la prendre en externe pour le reste de leur vie, généralement par injection dans le tissu adipeux sous-cutané. Le professeur Hardtke-Wolenski et son équipe ont mis au point trois CAR-Tregs qui se fixent spécifiquement sur les cellules bêta et les protègent. En même temps, les cellules bêta peuvent être visualisées par imagerie. En outre, les CAR-Tregs pourraient être utilisés pour délivrer des substances thérapeutiques directement aux cellules. L'un de ces éléments constitutifs entre à présent dans la phase clinique et est testé pour la première fois chez l'homme dans le cadre d'une étude. Toutefois, il faudra des années avant que les CAR-Tregs ne fassent partie de la thérapie standard", note le biochimiste.
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