El aparato reproductor masculino sirve de punto caliente para la aparición de nuevos genes. Quizá eso explique por qué se heredan más mutaciones nuevas de los padres que de las madres. Sin embargo, no aclara por qué los padres mayores transmiten más mutaciones que los jóvenes. Los mecanismos que podrían subyacer a estas tendencias bien documentadas han sido durante mucho tiempo un misterio. Ahora, un nuevo estudio publicado en la revista Nature Ecology & Evolution por científicos de la Universidad Rockefeller describe por qué los machos de mosca de la fruta de más edad son más propensos a transmitir mutaciones a su descendencia, lo que podría arrojar luz sobre el riesgo de enfermedades hereditarias en humanos.
Los investigadores del laboratorio de Li Zhao estudiaron las mutaciones que se producen durante la producción de esperma a partir de células de la línea germinal, lo que se conoce como espermatogénesis. Descubrieron que las mutaciones son comunes en los testículos de moscas de la fruta jóvenes y viejas, pero más abundantes en las moscas más viejas desde el principio. Además, muchas de estas mutaciones parecen ser eliminadas en las moscas de la fruta más jóvenes durante la espermatogénesis por los mecanismos de reparación genómica del organismo, pero no se fijan en los testículos de las moscas más viejas.
"Intentábamos comprobar si la línea germinal de mayor edad es menos eficiente en la reparación de mutaciones o si, simplemente, empieza más mutada", explica el primer autor, Evan Witt, antiguo estudiante de posgrado en el laboratorio y ahora biólogo computacional en Biomarin Pharmaceuticals. "Nuestros resultados indican que en realidad se trata de ambas cosas. En cada etapa de la espermatogénesis, hay más mutaciones por molécula de ARN en las moscas más viejas que en las más jóvenes."
Los genomas se mantienen ordenados utilizando un puñado de mecanismos de reparación. Cuando se trata de los testículos, tienen que hacer horas extras; los testículos tienen la mayor tasa de expresión génica de cualquier órgano. Además, los genes que se expresan más en la espermatogénesis suelen tener menos mutaciones que los que no. Suena contradictorio, pero tiene sentido: Una teoría para explicar por qué los testículos expresan tantos genes sostiene que podría tratarse de una especie de mecanismo de vigilancia genómica: una forma de revelar, y luego eliminar, las mutaciones problemáticas.
Pero, según los investigadores, cuando se trata de espermatozoides de más edad, la desbrozadora parece fallar. Investigaciones anteriores sugieren que la culpa podría ser de un mecanismo de reparación defectuoso acoplado a la transcripción, que sólo repara los genes transcritos.
Para obtener estos resultados, los científicos del Laboratorio de Genética Evolutiva y Genómica hicieron secuenciación unicelular del ARN de los testículos de unas 300 moscas de la fruta, aproximadamente la mitad de ellas jóvenes (48 horas de edad) y la otra mitad viejas (25 días de edad), avanzando en una línea de investigación que iniciaron en 2019. Para saber si las mutaciones detectadas eran somáticas (heredadas de los padres de las moscas) o de novo (surgidas en la línea germinal de cada mosca), secuenciaron el genoma de cada una de ellas. Pudieron documentar que cada mutación era realmente original. "Podemos decir directamente que esta mutación no estaba presente en el ADN de esa misma mosca en sus células somáticas", afirma Witt. "Sabemos que es una mutación de novo".
Este enfoque poco convencional -inferir mutaciones genómicas a partir de la secuenciación de ARN unicelular y luego compararlas con los datos genómicos- permitió a los investigadores emparejar las mutaciones con el tipo celular en el que se produjeron. "Es una buena forma de comparar la carga mutacional entre tipos celulares, porque se pueden seguir a lo largo de la espermatogénesis", afirma Witt.
El siguiente paso es ampliar el análisis a más grupos de edad de las moscas y comprobar si este mecanismo de reparación de la transcripción puede producirse o no y, en caso afirmativo, identificar las vías responsables, dice Witt. "¿Qué genes", se pregunta, "impulsan realmente la diferencia entre moscas viejas y jóvenes en cuanto a la reparación de mutaciones?".
Dado que las moscas de la fruta tienen una elevada tasa de reproducción, investigar sus patrones de mutación puede ofrecer nuevas perspectivas sobre el efecto de las nuevas mutaciones en la salud y la evolución humanas, afirma Zhao.
Witt añade: "Se desconoce en gran medida si una línea germinal masculina más mutada es más o menos fértil que una menos mutada. No se ha investigado mucho al respecto, salvo a nivel poblacional. Y si la gente hereda más mutaciones de padres mayores, eso aumenta las probabilidades de trastornos genéticos de novo o ciertos tipos de cáncer."
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