03.10.2022 - The Scripps Research Institute (TSRI)

Un nouveau médicament pourrait retourner le virus COVID-19 contre lui-même

Un nouveau médicament conçu par des scientifiques du Scripps Research peut transformer le virus COVID-19 en un signe avant-coureur de sa propre mort.

Une équipe de Scripps Research a montré qu'une variante d'un médicament déjà approuvé par la FDA pour les maladies neurologiques peut bloquer l'infection par le COVID-19 chez les animaux.

Le médicament, NMT5, décrit dans Nature Chemical Biology le 29 septembre 2022, enrobe le SRAS-CoV-2 de produits chimiques capables d'altérer temporairement le récepteur ACE2 humain - la molécule sur laquelle le virus s'accroche normalement pour infecter les cellules. Cela signifie que lorsque le virus est proche, son chemin vers les cellules humaines via le récepteur ACE2 est bloqué ; en l'absence du virus, cependant, l'ACE2 peut fonctionner comme d'habitude.

"Ce qui est génial avec ce médicament, c'est que nous retournons en fait le virus contre lui-même", explique l'auteur principal, Stuart Lipton, MD, PhD, titulaire de la chaire Step Family Endowed et professeur à Scripps Research. "Nous l'armons de petites ogives moléculaires qui finissent par l'empêcher d'infecter nos cellules ; c'est notre revanche sur le virus."

Avant la pandémie de COVID-19, Lipton et ses collègues étudiaient depuis longtemps des variations du médicament mémantine, que Lipton a développé et breveté dans les années 1990 pour traiter des maladies neurologiques comme la maladie d'Alzheimer. Bien que la mémantine provienne d'un médicament antigrippal utilisé dans les années 1960, les cliniciens ont commencé à l'étudier pour d'autres maladies après avoir remarqué qu'une femme atteinte de la maladie de Parkinson voyait ses symptômes s'améliorer lorsqu'elle prenait le médicament contre la grippe.

"Mon équipe avait amélioré ces médicaments antiviraux pour le cerveau, et lorsque le COVID-19 est apparu, nous nous sommes demandés si nous avions aussi, dans le processus, fait de certains d'entre eux de meilleurs antiviraux", explique M. Lipton.

Lipton et son équipe ont testé une bibliothèque de composés similaires à la mémantine dans leur structure globale, mais couverts d'ogives pharmacologiques supplémentaires. Ils ont identifié le candidat médicament désigné NMT5 comme ayant deux propriétés clés : Il pouvait reconnaître et s'attacher à un pore à la surface du SRAS-CoV-2, et il pouvait modifier chimiquement l'ACE2 humain en utilisant un fragment de nitroglycérine comme ogive. Le groupe a réalisé que cela pouvait transformer le virus en un véhicule de livraison pour sa propre mort.

Dans le nouvel article, le groupe de Lipton a caractérisé et testé la NMT5 dans des cellules isolées ainsi que chez des animaux. Ils ont montré comment la NMT5 s'attache étroitement aux particules virales du SRAS-CoV-2 lorsque les virus se déplacent dans l'organisme. Puis, ils ont révélé les détails de la façon dont le médicament ajoute un produit chimique (similaire à la nitroglycérine) à certaines molécules s'il s'en approche suffisamment. Lorsque le virus s'approche de l'ACE2 pour infecter une cellule, cela se traduit par l'ajout par NMT5 d'un "groupe nitro" au récepteur. Lorsque l'ACE2 est modifié de cette manière, sa structure se déplace temporairement - pendant environ 12 heures - de sorte que le virus du SRAS-CoV-2 ne peut plus s'y lier pour provoquer l'infection.

"Ce qui est vraiment magnifique, c'est que cette modification ne réduit la disponibilité de l'ACE2 que localement, au moment où le virus s'y attaque", explique M. Lipton. "Il ne supprime pas toutes les fonctions de l'ACE2 ailleurs dans l'organisme, ce qui permet à cette protéine de fonctionner normalement."

Dans des expériences de culture cellulaire testant la capacité de la variante Omicron du SRAS-CoV-2 à se fixer aux récepteurs ACE2 humains, le médicament a empêché 95 % de la fixation virale. Chez les hamsters atteints de COVID-19, le NMT5 a permis de diviser par 100 les niveaux de virus, d'éliminer les lésions des vaisseaux sanguins dans les poumons des animaux et d'améliorer l'inflammation. Le médicament s'est également révélé efficace contre près d'une douzaine d'autres variantes du COVID-19, notamment les souches alpha, bêta, gamma et delta.

La plupart des médicaments antiviraux agissent en bloquant directement une partie du virus, ce qui peut pousser le virus à développer une résistance au médicament. Comme le NMT5 n'utilise le virus que comme vecteur, les chercheurs pensent que le médicament est susceptible d'être efficace contre de nombreuses autres variantes du SRAS-CoV-2.

"Nous pensons que ce composé continuera à être efficace même si de nouvelles variantes apparaissent, car il ne s'attaque pas aux parties du virus qui mutent fréquemment", explique Chang-ki Oh, chercheur principal et premier auteur du nouvel article.

Bien qu'elle n'ait étudié le composé que dans des modèles animaux, l'équipe fabrique maintenant une version du médicament pour l'évaluer en vue d'une utilisation chez l'homme, tout en procédant à des essais supplémentaires de sécurité et d'efficacité chez l'animal. Ces travaux sont financés par le Scripps Center Grant for Antiviral Medicines & Pandemic Preparedness (CAMPP AViDD) des National Institutes of Health (U19 AI171443).

"Ces résultats passionnants suggèrent une nouvelle voie pour le développement de médicaments qui nécessitent des combinaisons de médicaments pour une préparation efficace à la pandémie", déclare le co-auteur Arnab Chatterjee, PhD.

Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.

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