03.10.2022 - The Scripps Research Institute (TSRI)

Neues Medikament hat das Potenzial, das COVID-19-Virus gegen sich selbst einzusetzen

Neu entwickeltes Medikament kann das COVID-19-Virus in einen Vorboten seines eigenen Untergangs verwandeln

Ein Team von Scripps Research hat gezeigt, dass eine Variation eines bereits von der FDA zugelassenen Therapeutikums für neurologische Erkrankungen die COVID-19-Infektion bei Tieren blockieren kann.

Das Medikament NMT5, das am 29. September 2022 in Nature Chemical Biology beschrieben wurde, beschichtet SARS-CoV-2 mit Chemikalien, die den menschlichen ACE2-Rezeptor - das Molekül, an dem sich das Virus normalerweise festsetzt, um Zellen zu infizieren - vorübergehend verändern können. Das heißt, wenn das Virus in der Nähe ist, ist sein Weg in menschliche Zellen über den ACE2-Rezeptor blockiert; in Abwesenheit des Virus kann ACE2 jedoch wie gewohnt funktionieren.

"Das Tolle an diesem Medikament ist, dass wir das Virus tatsächlich gegen sich selbst wenden", sagt der Hauptautor Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Endowed Chair und Scripps Research Professor. "Wir rüsten es mit kleinen molekularen Sprengköpfen aus, die es daran hindern, unsere Zellen zu infizieren; das ist unsere Rache am Virus.

Vor der COVID-19-Pandemie hatten Lipton und seine Kollegen lange Zeit Variationen des Medikaments Memantin untersucht, das Lipton in den 1990er Jahren zur Behandlung neurologischer Krankheiten wie Alzheimer entwickelt und patentiert hatte. Während Memantin ursprünglich ein Grippemittel war, das in den 1960er Jahren eingesetzt wurde, begannen Kliniker, es für weitere Krankheiten zu untersuchen, nachdem sie festgestellt hatten, dass sich die Symptome einer Frau mit Parkinson verbessert hatten, als sie das Medikament gegen die Grippe einnahm.

"Mein Team hatte diese antiviralen Medikamente besser für das Gehirn gemacht, und als COVID-19 auftauchte, fragten wir uns, ob wir dabei auch bessere antivirale Medikamente entwickelt hatten", sagt Lipton.

Lipton und sein Team testeten eine Bibliothek von Verbindungen, die in ihrer Gesamtstruktur dem Memantin ähneln, aber mit zusätzlichen pharmakologischen Sprengköpfen versehen sind. Sie stellten fest, dass der Wirkstoffkandidat mit der Bezeichnung NMT5 zwei Schlüsseleigenschaften aufweist: Es konnte eine Pore auf der Oberfläche von SARS-CoV-2 erkennen und sich daran anlagern, und es konnte das menschliche ACE2 chemisch modifizieren, indem es ein Fragment von Nitroglycerin als Sprengkopf verwendete. Die Gruppe erkannte, dass dies das Virus in ein Transportmittel für sein eigenes Ableben verwandeln könnte.

In der neuen Arbeit charakterisierte und testete die Gruppe um Lipton NMT5 in isolierten Zellen und in Tieren. Sie zeigten, wie NMT5 sich fest an SARS-CoV-2-Viruspartikel anlagert, während sich die Viren durch den Körper bewegen. Dann enthüllten sie die Details, wie das Medikament eine Chemikalie (ähnlich wie Nitroglycerin) zu bestimmten Molekülen hinzufügt, wenn es nahe genug herankommt. Wenn das Virus in die Nähe von ACE2 gelangt, um eine Zelle zu infizieren, fügt NMT5 dem Rezeptor eine "Nitrogruppe" hinzu. Wenn ACE2 auf diese Weise verändert wird, verschiebt sich seine Struktur vorübergehend - für etwa 12 Stunden -, so dass das SARS-CoV-2-Virus nicht mehr daran binden und eine Infektion verursachen kann.

"Das Schöne daran ist, dass die Verfügbarkeit von ACE2 nur lokal verringert wird, wenn das Virus es angreift", sagt Lipton. "Es schaltet nicht die gesamte Funktion von ACE2 an anderen Stellen im Körper aus, so dass die normale Funktion dieses Proteins erhalten bleibt."

In Zellkulturexperimenten, in denen getestet wurde, wie gut die Omicron-Variante von SARS-CoV-2 an menschliche ACE2-Rezeptoren andocken kann, verhinderte das Medikament zu 95 % die Bindung des Virus. Bei Hamstern, die an COVID-19 erkrankt waren, verringerte NMT5 die Virusmenge um das Hundertfache, beseitigte die Schädigung der Blutgefäße in der Lunge der Tiere und linderte die Entzündung. Das Medikament erwies sich auch gegen fast ein Dutzend anderer Varianten von COVID-19 als wirksam, darunter Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Stämme.

Die meisten antiviralen Medikamente wirken, indem sie einen Teil des Virus direkt blockieren, was das Virus unter Druck setzen kann, eine Resistenz gegen das Medikament zu entwickeln. Da NMT5 das Virus nur als Überträger nutzt, halten die Forscher es für wahrscheinlich, dass das Medikament auch gegen viele andere Varianten von SARS-CoV-2 wirksam ist.

"Wir gehen davon aus, dass dieser Wirkstoff auch dann noch wirksam ist, wenn neue Varianten auftauchen, weil er nicht auf Teile des Virus angewiesen ist, die häufig mutieren", sagt Chang-Ki Oh, ein leitender Wissenschaftler und Erstautor der neuen Studie.

Obwohl sie den Wirkstoff bisher nur in Tiermodellen untersucht haben, stellt das Team nun eine Version des Medikaments her, um es für den Einsatz beim Menschen zu testen, während es gleichzeitig weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien an Tieren durchführt. Diese Arbeit wird durch den Scripps Center Grant for Antiviral Medicines & Pandemic Preparedness (CAMPP AViDD) der National Institutes of Health (U19 AI171443) gefördert.

"Diese aufregenden Ergebnisse deuten auf einen neuen Weg für die Entwicklung von Medikamenten hin, die Kombinationen von Medikamenten für eine wirksame Pandemievorsorge erfordern", sagt Co-Autor Arnab Chatterjee, PhD.

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