Trastornos del desarrollo neuronal: se descubren variantes genéticas en pequeños ARN no codificantes como causa
Los trastornos del desarrollo neuronal afectan a millones de personas en todo el mundo. Se conocen las causas genéticas de muchos de estos trastornos, pero en torno a la mitad de ellos siguen sin estar del todo claras. Un equipo internacional de investigación dirigido por la Prof. Dra. Christel Depienne, del Instituto de Genética Humana de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duisburg-Essen y la Universidad de Medicina de Essen, ha identificado un gran número de mutaciones en pequeños ARN nucleares (ARNsn) como causa genética. Estos snRNAs son un componente importante del llamado "espliceosoma", que es un bloque de construcción importante en el procesamiento correcto de la información genética.
"Nuestro estudio es un hito en la investigación de los trastornos genéticos del desarrollo", subraya la Prof. Dra. Christel Depienne, Catedrática de Genética Molecular de los Trastornos Neurogenéticos del Desarrollo. "Proporciona la base para mejorar las opciones de diagnóstico y el asesoramiento genético en futuros embarazos y también aporta nuevos enfoques para el desarrollo de estrategias terapéuticas".
El estudio, publicado en Nature Genetics, se basa en el análisis de más de 23.000 pacientes con enfermedades raras*. Muestra que las mutaciones en el gen snRNA RNU4-2 están presentes en alrededor del 0,5% de los casos y dan lugar al síndrome ReNU, un raro trastorno neurológico del desarrollo. Se identificaron 145 nuevos casos con variantes genéticas (probablemente) causantes de la enfermedad en RNU4-2. Otros 21 pacientes presentaban cambios en los genes snRNA RNU5B-1 y RNU5A-1, estrechamente relacionados, que también están asociados a trastornos del desarrollo neuronal. La mayoría de estas mutaciones genéticas se produjeron de forma espontánea, es decir, no estaban presentes en los padres, sino que se crearon de nuevo en los niños afectados, especialmente en el genoma materno. "Dependiendo de dónde se localice exactamente la mutación en el gen, la gravedad y la expresión de los síntomas difieren significativamente", explica el Prof. Depienne.
Los equipos de los Hospitales Universitarios de Nantes (Dr. Benjamin Cogne) y Rouen (Dr. Camille Charbonnier) aportaron hallazgos adicionales. Camille Charbonnier), que identificaron marcadores biológicos en la sangre, como cambios en los perfiles de ARN y firmas epigenéticas, que pueden proporcionar más indicaciones sobre el tipo de enfermedad y también podrían permitir un diagnóstico más preciso de los cursos atípicos en el futuro.
Otra contribución clave fue la del equipo dirigido por el Dr. Clément Charenton (IGBMC, Estrasburgo), que, junto con socios clínicos, investigó los mecanismos moleculares entre la mutación genética, la función celular y el fenotipo clínico.
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Publicación original
Caroline Nava, Benjamin Cogne, Amandine Santini, Elsa Leitão, François Lecoquierre, Yuyang Chen, Sarah L. Stenton, Thomas Besnard, Solveig Heide, Sarah Baer, Abhilasha Jakhar, Sonja Neuser, Boris Keren, Anne Faudet, Sylvie Forlani, Marie Faoucher, Kevin Uguen, Konrad Platzer, Alexandra Afenjar, et al.; "Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption"; Nature Genetics, 2025-5-16
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