Troubles du développement neuronal : des variantes génétiques dans les petits ARN non codants découvertes comme cause
Les troubles du développement neuronal touchent des millions de personnes dans le monde. Les causes génétiques de bon nombre de ces maladies sont connues, mais pour environ la moitié d'entre elles, elles sont encore totalement inconnues. Une équipe de recherche internationale dirigée par le professeur Dr Christel Depienne de l'Institut de génétique humaine de la Faculté de médecine de l'Université de Duisburg-Essen et de la Médecine universitaire d'Essen a désormais identifié un grand nombre de mutations dans de petits ARN nucléaires (snRNA) comme cause génétique. Ces snRNA sont une composante importante de ce que l'on appelle le "spliceosome", qui est un élément important dans le traitement correct de l'information génétique.
"Notre étude est une étape importante dans la recherche sur les troubles du développement d'origine génétique", souligne le professeur Christel Depienne, professeur de génétique moléculaire des troubles du développement neurogénétiques. "Elle fournit les bases d'un meilleur diagnostic et d'un conseil génétique pour les futures grossesses, ainsi que de nouvelles approches pour le développement de stratégies thérapeutiques".
L'étude, publiée dans Nature Genetics, est basée sur l'analyse de plus de 23.000 patients atteints de maladies rares*. Elle montre que dans environ 0,5?% des cas, des mutations sont présentes dans le gène snRNA RNU4-2 et conduisent à ce que l'on appelle le syndrome ReNU, un trouble neurologique rare du développement. Au total, 145 nouveaux cas ont été identifiés avec des variantes génétiques (probablement) à l'origine de la maladie dans RNU4-2. Vingt et un autres patients présentaient des modifications dans les gènes snRNA RNU5B-1 et RNU5A-1, qui sont également associés à des troubles du développement neuronal. La plupart de ces modifications génétiques sont apparues spontanément, ce qui signifie qu'elles n'étaient pas présentes chez les parents, mais qu'elles sont apparues récemment chez les enfants concernés - principalement sur le patrimoine génétique de la mère. "Selon l'endroit précis où se situe la mutation dans le gène, la gravité et l'intensité des symptômes diffèrent nettement", explique le professeur Depienne.
Des connaissances supplémentaires ont été apportées par des équipes des hôpitaux universitaires de Nantes (Dr Benjamin Cogne) et de Rouen (Dr. Camille Charbonnier), qui ont identifié des marqueurs biologiques dans le sang, tels que des modifications des profils d'ARN et des signatures épigénétiques, qui peuvent donner des indications supplémentaires sur la nature de la maladie et pourraient permettre à l'avenir un diagnostic plus précis, même en cas d'évolution atypique.
L'équipe du Dr Clément Charenton (IGBMC, Strasbourg) a également apporté une contribution essentielle en étudiant, en collaboration avec des partenaires cliniques, les mécanismes moléculaires entre la mutation des gènes, la fonction cellulaire et le phénotype clinique.
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Publication originale
Caroline Nava, Benjamin Cogne, Amandine Santini, Elsa Leitão, François Lecoquierre, Yuyang Chen, Sarah L. Stenton, Thomas Besnard, Solveig Heide, Sarah Baer, Abhilasha Jakhar, Sonja Neuser, Boris Keren, Anne Faudet, Sylvie Forlani, Marie Faoucher, Kevin Uguen, Konrad Platzer, Alexandra Afenjar, et al.; "Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption"; Nature Genetics, 2025-5-16
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