Disturbi dello sviluppo neuronale: varianti genetiche in piccoli RNA non codificanti scoperte come causa
I disturbi dello sviluppo neuronale colpiscono milioni di persone in tutto il mondo. Le cause genetiche sono note per molti di questi disturbi, ma per circa la metà di essi non sono ancora del tutto chiare. Un team di ricerca internazionale guidato dalla Prof.ssa Christel Depienne dell'Istituto di Genetica Umana della Facoltà di Medicina dell'Università di Duisburg-Essen e della Medicina Universitaria di Essen ha ora identificato un gran numero di mutazioni nei piccoli RNA nucleari (snRNA) come causa genetica. Questi snRNA sono un componente importante del cosiddetto "spliceosoma", che è un elemento importante per la corretta elaborazione delle informazioni genetiche.
"Il nostro studio è una pietra miliare nella ricerca sui disturbi genetici dello sviluppo", sottolinea il Prof. Dr. Christel Depienne, professore di Genetica Molecolare dei Disturbi Neurogenetici dello Sviluppo. "Fornisce le basi per migliorare le opzioni diagnostiche e la consulenza genetica per le gravidanze future, oltre a fornire nuovi approcci per lo sviluppo di strategie terapeutiche".
Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, si basa sull'analisi di oltre 23.000 pazienti con malattie rare*. Mostra che le mutazioni nel gene snRNA RNU4-2 sono presenti in circa lo 0,5% dei casi e portano alla sindrome di ReNU, un raro disturbo dello sviluppo neurologico. In totale sono stati identificati 145 nuovi casi con varianti genetiche (probabilmente) causa della malattia nel gene RNU4-2. Altri 21 pazienti hanno mostrato alterazioni nei geni snRNA RNU5B-1 e RNU5A-1, strettamente correlati, anch'essi associati a disturbi dello sviluppo neuronale. La maggior parte di queste mutazioni genetiche si sono verificate spontaneamente, cioè non erano presenti nei genitori, ma sono state create ex novo nei bambini colpiti, soprattutto nel genoma materno. "A seconda di dove si trova esattamente la mutazione nel gene, la gravità e la severità dei sintomi differiscono in modo significativo", spiega il prof. Depienne.
Ulteriori risultati sono stati forniti dai team degli Ospedali Universitari di Nantes (dott. Benjamin Cogne) e di Rouen (dott.ssa Camille Charbonnier). Camille Charbonnier), che hanno identificato marcatori biologici nel sangue, come i cambiamenti nei profili di RNA e le firme epigenetiche, che possono fornire ulteriori indicazioni sul tipo di malattia e potrebbero anche consentire in futuro una diagnosi più precisa dei decorsi atipici.
Un altro contributo fondamentale è stato fornito dal team guidato dal dottor Clément Charenton (IGBMC, Strasburgo), che, insieme a partner clinici, ha studiato i meccanismi molecolari tra la mutazione genica, la funzione cellulare e il fenotipo clinico.
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Pubblicazione originale
Caroline Nava, Benjamin Cogne, Amandine Santini, Elsa Leitão, François Lecoquierre, Yuyang Chen, Sarah L. Stenton, Thomas Besnard, Solveig Heide, Sarah Baer, Abhilasha Jakhar, Sonja Neuser, Boris Keren, Anne Faudet, Sylvie Forlani, Marie Faoucher, Kevin Uguen, Konrad Platzer, Alexandra Afenjar, et al.; "Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption"; Nature Genetics, 2025-5-16
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