31.10.2019 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH

Estrategia de superanticuerpos para vacunas universales

Investigador descubre un nuevo mecanismo de selección para la formación natural de anticuerpos ampliamente neutralizantes

Cada otoño se necesitan nuevas vacunas contra la gripe, porque los virus cambian constantemente los componentes a los que responde nuestra protección inmunitaria. La investigación médica se está centrando en vacunas universales que se dirigen a partes más estables de los virus. Esta nueva generación de anticuerpos ampliamente neutralizantes es particularmente importante para controlar infecciones virales potencialmente mortales como la gripe, el VIH o la hepatitis. Los investigadores del BRICS (Centro Integrado de Biología de Sistemas de Braunschweig), una instalación conjunta del Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones (HZI) y la Universidad Técnica de Braunschweig, utilizaron simulaciones por ordenador para identificar nuevas estrategias que promueven la formación natural de anticuerpos ampliamente neutralizantes en los ganglios linfáticos. El descubrimiento de este nuevo mecanismo de selección cuestiona la teoría del "pecado antigénico original" y podría utilizarse en el futuro para diseñar y probar terapias innovadoras y protocolos de vacunación.

Los anticuerpos ampliamente neutralizantes atacan múltiples cepas de un patógeno, neutralizan su efecto y, por lo tanto, refuerzan el sistema inmunitario, y ya han sido identificados, por ejemplo, para los virus del VIH o de la gripe. Su característica especial es que se unen a estructuras moleculares conservadas de los virus que no cambian mucho, mientras que el patógeno continúa mutando en el organismo. Esto los hace extremadamente interesantes para el desarrollo de vacunas universales.

El Prof. Michael Meyer-Hermann, jefe del departamento de "Inmunología de Sistemas" de la HZI, utilizó simulaciones por ordenador para analizar cómo estos anticuerpos raros podían ser inducidos más específicamente en reacciones inmunológicas naturales. "Los anticuerpos ampliamente neutralizantes son producidos naturalmente por muy pocas personas, pero los principios aún no se entienden completamente. Queremos entender mejor los mecanismos subyacentes para poder utilizar medidas que promuevan la producción natural de anticuerpos ampliamente neutralizantes en todas las personas", dice Meyer-Hermann.

Junto con su equipo, Meyer-Hermann ya había demostrado en estudios informáticos anteriores cómo las células inmunitarias especiales, llamadas células B, forman anticuerpos optimizados para protegerse de los patógenos. Son las únicas células del cuerpo que pueden mutar activamente su material genético (ADN = ácido desoxirribonucleico) para producir nuevos anticuerpos como armas personalizadas del sistema inmunitario. Estas células B se someten a un estricto proceso de selección en ciertas regiones de los ganglios linfáticos -llamados centros germinales- durante el cual se multiplican, mutan y luego modifican los anticuerpos que producen. En un escenario ideal, el ciclo de optimización resulta en anticuerpos que pueden unirse de forma óptima a ciertas estructuras de patógenos, llamadas epítopos de antígenos, y neutralizarlos de forma efectiva.

"Según la teoría del'pecado antigénico original', durante las infecciones repetidas o crónicas, las células B producen anticuerpos exclusivamente contra epítopos que nuestro cuerpo reconoce de infecciones anteriores. El resultado es siempre la misma respuesta inmune cuando el patógeno reaparece o sigue presente, a pesar de una mayor mutación en su región variable", dice Meyer-Hermann. Por esta razón, los anticuerpos ampliamente neutralizantes rara vez se desarrollan en las respuestas inmunitarias naturales. Para formar nuevos anticuerpos optimizados, las células B tendrían que volver a los centros germinales de los ganglios linfáticos, como una especie de campo de entrenamiento, y especializarse en epítopos nuevos o mutados.

En su nuevo modelo matemático, Michael Meyer-Hermann distingue entre epítopos predominantemente presentados en la superficie de los virus y epítopos poco accesibles que están más "ocultos" en el interior del patógeno. Los anticuerpos que se unen a estos últimos epítopos son los codiciados anticuerpos ampliamente neutralizantes. Basándose en los resultados de su simulación, Michael Meyer-Hermann sugiere una inhibición de la retroalimentación en los centros germinales: "En primer lugar, las células B siempre producen los anticuerpos que se unen a los epítopos de los patógenos que se presentan de forma muy dominante en la superficie. Sólo una vez que estas están cubiertas, otras células B tienen alguna posibilidad de producir anticuerpos neutralizantes menos comunes que puedan unirse a los epítopos ocultos y conservados del virus", dice.

Las simulaciones muestran que, en el caso de una infección repetida o prolongada, las células B de memoria de respuestas inmunitarias anteriores producen anticuerpos que se unen a epítopos virales presentados de forma dominante, impidiendo así su propia participación en el reentrenamiento en el centro germinal. "Esto despeja el camino para las células B que pueden concentrarse en los epítopos poco accesibles y explica por qué algunos individuos producen los anticuerpos ampliamente neutralizantes", dice Meyer-Hermann. De acuerdo con las simulaciones, sin embargo, la auto-supresión de las células de memoria suele llegar demasiado tarde, y por lo tanto todas las células B mueren con el potencial de unirse a los epítopos ocultos. Meyer-Hermann propone desplazar la formación de células B a los epítopos ocultos mediante la inyección de anticuerpos contra los epítopos dominantes.

El siguiente paso es verificar los resultados de la simulación en el laboratorio. Ya hay pruebas de que la inhibición de la retroalimentación con anticuerpos realmente funciona. Los hijos de mujeres infectadas por el VIH producen anticuerpos neutralizantes más amplios después de heredar de la madre los anticuerpos no neutralizantes del VIH. Los anticuerpos maternos ya cubren los epítopos dominantes, lo que equivale a la inyección propuesta de anticuerpos, facilitando así la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes.

La identificación de cómo se seleccionan en los centros germinales los "superanticuerpos" neutralizadores contra componentes virales poco accesibles u ocultos cuestiona la teoría del "pecado antigénico original", según la cual los anticuerpos sólo se forman durante la reinfección contra epítopos que ya estaban presentes en el virus durante la primera infección. "El mecanismo de retroalimentación recientemente descubierto muestra que el sistema inmunológico tiende a resolver nuevos problemas en lugar de optimizar las soluciones ya encontradas para problemas antiguos. Esta comprensión podría influir significativamente en el desarrollo de vacunas universales en el futuro", dice Michael Meyer-Hermann.

  • Michael Meyer-Hermann; "Injection of Antibodies against Immunodominant Epitopes Tunes Germinal Centers to Generate Broadly Neutralizing Antibodies"; Cell Reports; 2019

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.

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