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Es steht alles im Code

Die Effizienz der Proteinproduktion kann durch die Gensequenz vorhergesagt werden

06.02.2019

Rodolfo Carneiro

Das Ribosom übersetzt Gene, die mit optimalen Codons (grünen Kreisen) angereichert sind, schneller als Gene mit nicht-optimalen Codons (roter Kreis). Es hat Konsequenzen für die Stabilität der mRNA und die Menge des synthetisierten Proteins.

Heute sind Tausende von Datenbanken mit biologischen Daten öffentlich zugänglich. Dazu gehören Daten über Gen- und Proteinsequenzen und detaillierte Messungen verschiedener zellulärer Parameter, wie beispielsweise die genauen Mengen aller Proteine, die von einer bestimmten Zelle unter verschiedenen experimentellen Bedingungen produziert und abgebaut werden. Brasilianische Forscher untersuchten mRNA und öffentliche Protein-Datenbanken und fanden heraus, wie die Wahl der Gensequenz verschiedene Aspekte der Proteinsynthese vorhersagen kann, wie beispielsweise die Effizienz der Proteinproduktion. Die Studie könnte zur Entwicklung neuer biotechnologischer Anwendungen von Genen und Proteinen beitragen.

Die im Zellkern in Form von DNA enthaltene genetische Information wird in Messenger-RNAs (mRNAs) kopiert. Im Gegensatz zur DNA sind mRNAs dynamische und instabile Moleküle, die den Kern verlassen und durch die Ribosomen übersetzt werden, die molekularen Maschinen, die in der Lage sind, eine Sequenz von Nukleotiden, die RNA (und DNA) bilden, in eine Sequenz von Aminosäuren umzuwandeln, die Proteine bilden. Jede Aminosäure entspricht einer oder mehreren Kombinationen von 3 Nukleotiden - oder Codon. Da die gleiche Aminosäure aus verschiedenen Codons übersetzt werden kann, wird der genetische Code als entartet (oder redundant) bezeichnet.

Wissenschaftler wissen bereits, dass, obwohl das gleiche Protein aus alternativen Gensequenzen hergestellt werden kann, einige Kombinationen zu höheren Proteinausbeuten führen. Sie wissen auch, dass optimale Codons und nicht-optimale Codons den mRNA-Abbau verringern bzw. verstärken können. Verschiedene Gruppen haben die mRNA-Produktions- und Abbauraten gemessen, aber überraschenderweise gibt es viele Abweichungen in den Daten.

Brasilianische Wissenschaftler synthetisierten scheinbar uneinheitliche Daten und erweiterten unser Wissen darüber, wie die Wahl der Gensequenz verschiedene Aspekte der Proteinsynthese vorhersagen kann, wie z.B. mRNA-Stabilität und Produktionseffizienz. Eine Forschungsgruppe unter der Leitung von Fernando Palhano und Tatiana Domitrovic an der Federal University of Rio de Janeiro verwendete eine aus der mRNA-Codonzusammensetzung abgeleitete Metrik, um die vorhandenen Daten mit verschiedenen Zellparametern zu vergleichen. Sie fanden heraus, dass diese Metrik gut mit dem Proteinreichtum und der Effizienz der Proteinproduktion korrelierte, was auf die kohärentesten mRNA-Zerfallsdatensätze hinweist. Ihre Arbeit bekräftigte, dass der mRNA-Abbau irgendwie mit der Effizienz der Proteinproduktion verbunden ist. "Selbst Proteine, die unter bestimmten Bedingungen in hohen Konzentrationen benötigt werden, wie z.B. Stressreaktion, haben ihre Gensequenz für eine effiziente Übersetzung optimiert", sagt Fernando Palhano.

Fernando und Tatiana arbeiteten mit Rodolfo Carneiro und anderen Kollegen zusammen, die eine Gruppe von Proteinen mit geringer Häufigkeit identifizierten, die von einer nicht optimalen Teilmenge von Codons kodiert wurden. Wie sie in ihrem Papier zeigen, ist die Wahl des Codons nicht nur wichtig, um eine hohe Proteinproduktion zu gewährleisten, sondern auch, um die Produktion von Proteinen, die in minimalen Mengen produziert werden sollten, wie beispielsweise regulatorische Proteine, zu reduzieren.

Die Menge an Protein, die in einer Zelle produziert wird, ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Funktion des Organismus - "Viele menschliche Krankheiten werden durch ineffiziente oder unausgewogene Proteinproduktion verursacht, wie Mukoviszidose und Krebs", sagt Tatiana. Sie fügt hinzu, dass "das Verständnis des Zusammenhangs zwischen Gensequenz und Proteinproduktion aus praktischer Sicht sowohl für die Medizin als auch für die Biotechnik von großer Bedeutung sein kann".

Die Autoren stellen fest, dass viele "stille" DNA-Mutationen, d.h. Mutationen, die die Codon-Sequenz, nicht aber die kodierte Aminosäure verändern, zu signifikanten Veränderungen der Proteinproduktionsraten führen können, die zu Krankheiten führen können. Durch die sorgfältige Auswahl der Gensequenz kann man die Proteinproduktion fein abstimmen und die biotechnologische Anwendung von Genen und Proteinen fördern.

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