24.08.2022 - University of British Columbia (UBC)

Forscher entdecken 'Schwachstelle' bei wichtigen COVID-19-Varianten

"Diese Studie enthüllt eine Schwachstelle, die bei allen Varianten weitgehend unverändert ist und durch ein Antikörperfragment neutralisiert werden kann"

Forscher der University of British Columbia haben eine zentrale Schwachstelle in allen Hauptvarianten des SARS-CoV-2-Virus entdeckt, einschließlich der kürzlich aufgetretenen Untervarianten BA.1 und BA.2 Omicron.

Die Schwachstelle kann durch neutralisierende Antikörper angegangen werden, was den Weg für Behandlungen ebnen könnte, die bei allen Varianten universell wirksam wären.

Die Ergebnisse, die in Nature Communications veröffentlicht wurden, nutzen die Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), um die atomare Struktur der verwundbaren Stelle auf dem Spike-Protein des Virus, einem so genannten Epitop, aufzudecken. Außerdem wird ein Antikörperfragment namens VH Ab6 beschrieben, das sich an diese Stelle anlagern und jede Hauptvariante neutralisieren kann.

"Es handelt sich um ein äußerst anpassungsfähiges Virus, das sich so entwickelt hat, dass es den meisten bestehenden Antikörperbehandlungen sowie einem Großteil der durch Impfstoffe und natürliche Infektionen verliehenen Immunität entgehen kann", sagt Dr. Sriram Subramaniam(he/him), Professor an der medizinischen Fakultät der UBC und Erstautor der Studie. "Diese Studie zeigt eine Schwachstelle auf, die bei allen Varianten weitgehend unverändert ist und durch ein Antikörperfragment neutralisiert werden kann. Sie schafft die Voraussetzungen für die Entwicklung von variantenübergreifenden Behandlungen, die möglicherweise vielen gefährdeten Menschen helfen könnten.

Identifizierung des COVID-19-Hauptschlüssels

Antikörper werden von unserem Körper auf natürliche Weise zur Bekämpfung von Infektionen gebildet, können aber auch im Labor hergestellt und den Patienten als Behandlung verabreicht werden. Für COVID-19 wurden zwar mehrere Antikörperbehandlungen entwickelt, ihre Wirksamkeit hat jedoch angesichts hoch mutierter Varianten wie Omicron nachgelassen.

"Antikörper binden sich auf ganz bestimmte Weise an ein Virus, so wie ein Schlüssel in ein Schloss passt. Aber wenn das Virus mutiert, passt der Schlüssel nicht mehr", sagt Dr. Subramaniam. "Wir haben nach Hauptschlüsseln gesucht - nach Antikörpern, die das Virus auch nach umfangreichen Mutationen weiterhin neutralisieren."

Der in dieser neuen Arbeit identifizierte "Hauptschlüssel" ist das Antikörperfragment VH Ab6, das sich als wirksam gegen die Varianten Alpha, Beta, Gamma, Delta, Kappa, Epsilon und Omicron erwiesen hat. Das Fragment neutralisiert SARS-CoV-2, indem es sich an das Epitop auf dem Spike-Protein anlagert und das Virus am Eindringen in menschliche Zellen hindert.

Die Entdeckung ist das jüngste Ergebnis einer langjährigen und produktiven Zusammenarbeit zwischen dem Team von Dr. Subramaniam an der UBC und Kollegen an der Universität Pittsburgh unter der Leitung von Dr. Mitko Dimitrov und Wei Li. Das Team in Pittsburgh hat große Antikörperbibliotheken gescreent und ihre Wirksamkeit gegen COVID-19 getestet, während das Team an der UBC die molekulare Struktur und die Eigenschaften des Spike-Proteins mittels Kryo-EM untersucht hat.

Die Schwachstellen von COVID-19 im Visier

Das UBC-Team ist weltbekannt für seine Expertise bei der Verwendung von Kryo-EM zur Visualisierung von Protein-Protein- und Protein-Antikörper-Wechselwirkungen mit atomarer Auflösung. In einer anderen Arbeit, die Anfang des Jahres in Science veröffentlicht wurde, haben sie als erste die Struktur der Kontaktzone zwischen dem Omicron-Spike-Protein und dem menschlichen Zellrezeptor ACE2 beschrieben und damit eine molekulare Erklärung für die erhöhte virale Fitness von Omicron geliefert.

Durch die Kartierung der molekularen Struktur jedes Spike-Proteins hat das Team nach Schwachstellen gesucht, die Aufschluss über neue Behandlungsmöglichkeiten geben könnten.

"Das Epitop, das wir in dieser Arbeit beschreiben, ist größtenteils von den Hot Spots für Mutationen entfernt, weshalb seine Fähigkeiten bei allen Varianten erhalten bleiben", sagt Dr. Subramaniam. "Jetzt, da wir die Struktur dieser Stelle im Detail beschrieben haben, eröffnen sich ganz neue Möglichkeiten der Behandlung."

Laut Dr. Subramaniam kann diese zentrale Schwachstelle nun von Arzneimittelherstellern ausgenutzt werden, und da die Stelle relativ mutationsfrei ist, könnten die daraus resultierenden Behandlungen gegen bestehende - und sogar zukünftige - Varianten wirksam sein.

"Wir haben jetzt ein sehr klares Bild von dieser verwundbaren Stelle des Virus. Wir kennen jede Wechselwirkung, die das Spike-Protein mit dem Antikörper an dieser Stelle eingeht. Davon ausgehend können wir durch intelligentes Design eine ganze Reihe von Antikörperbehandlungen entwickeln", sagt Dr. Subramaniam. "Eine breit wirksame, variantenresistente Behandlung wäre ein entscheidender Schritt im Kampf gegen COVID-19."

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