01.04.2022 - Universitat de Barcelona

Studie zeigt entscheidende Rolle des Enzyms PDK1 bei akuter myeloischer Leukämie

PDK1: ein entscheidender Faktor für verschiedene Stoffwechselzustände

Die therapeutische Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) ist nach wie vor schwierig, da eine große genetische Heterogenität nicht nur zwischen den Patienten, sondern auch zwischen den Subklonen der Krebszellen ein und derselben Person besteht. Trotz des Wissensfortschritts ist das Verständnis der metabolischen Eigenschaften der veränderten Zellen in dieser Pathologie eine der wissenschaftlichen Herausforderungen für die Entwicklung effizienterer Therapien.

Eine jetzt in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichte Studie zeigt, dass die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase 1 (PDK1), ein Schlüsselenzym des Glukosestoffwechsels, bei AML-Patienten überexprimiert ist, die eine hohe Anzahl leukämischer Stammzellen aufweisen und keine Mutationen in den Genen FTL3 und NPM1 haben (d. h. Mutationen, die bei der Klassifizierung von AML-Patienten eine Rolle spielen).

Die Studie, die das Ergebnis einer Zusammenarbeit zwischen den Teams von Professor Marta Cascante von der Fakultät für Biologie und dem Institut für Biomedizin der Universität Barcelona (IBUB) und Professor Jan Jacob Schuringa von der Universität Groningen (Niederlande) ist, zeigt, dass menschliche Leukämien unterschiedliche Stoffwechselzustände aufweisen, die als therapeutische Ziele dienen könnten. Erstautorin der Studie ist die Forscherin Ayşegül Erdem, Doktorandin an der UB und der Universität Groningen, deren Doktorarbeit von Cascante und Schuringa im Rahmen des europäischen Projekts Deciphering the Metabolism of Haematological Cancers (HaemMetabolome) betreut wird, und an der auch die Dozentin Silvia Marín (UB-IBUB) beteiligt ist.

PDK1: ein entscheidender Faktor bei verschiedenen Stoffwechselzuständen

In der Studie wurde PDK1 als ein entscheidender Faktor für verschiedene Stoffwechselzustände identifiziert. "PDK1 spielt eine entscheidende Rolle im Energiestoffwechsel, weil es der Schlüssel ist, der die Eingangstür zum mitochondrialen Stoffwechsel durch die Phosphorylierung und die spätere Hemmung des Enzyms Pyruvatdehydrogenase (PDH) schließt", sagt Marta Cascante, ebenfalls Forscherin am ICREA Academia und Mitglied des Biomedical Research Networking Center in Hepatic and Digestive Diseases (CIBEREHD).

Das Team wandte unter anderem metabolomische, proteomische, genomische und transkriptomische Techniken sowie die Genontologie (GO) und die Gensatzanreicherungsanalyse (GSEA) an. Den Schlussfolgerungen zufolge verhindert das PDK1-Enzym in leukämischen Stammzellen, dass Pyruvat in das Mitochondrium (die Organelle, die für die Energiegewinnung der Zelle zuständig ist) gelangt und als metabolischer Brennstoff für die Zellglykolyse dient. Der veränderte Stoffwechselweg produziert Laktat und trägt dazu bei, einen für Krebszellen typischen Phänotyp zu entwickeln.

Die Ergebnisse zeigen auch, dass die Hemmung von PDK1 mitochondrialen Stress auslöst und die Effizienz von antitumoralen Therapien auf der Grundlage von Glutaminase-Inhibitoren verbessert, dem Enzym, das die Hydrolyse von Glutamin in Glutamat und Ammonium katalysiert.

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  • genetische Heterogenität
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