Entwurf von Proteinbindern allein anhand der Zielstruktur
Eine neue Methode zur Herstellung potenter, spezifischer Bindungsproteine liefert Arzneimittelkandidaten für Krebs, Diabetes, Entzündungen und mehr
Ein Team von Wissenschaftlern hat eine leistungsfähige neue Methode zur Herstellung von Proteinmedikamenten entwickelt. Mithilfe von Computern entwarfen sie Moleküle, die auf wichtige Proteine im Körper, wie den Insulinrezeptor, sowie auf empfindliche Proteine auf der Oberfläche von Viren abzielen können. Dies löst eine seit langem bestehende Herausforderung in der Arzneimittelentwicklung und könnte zu neuen Behandlungen für Krebs, Diabetes, Infektionen, Entzündungen und darüber hinaus führen.
Kleine Proteine (dunklerer Farbton), die an den Insulinrezeptor (links) und einen Bestandteil des Influenzavirus (rechts) binden sollen.
ian Haydon/Institute for Protein Design
Die in Nature veröffentlichte Forschungsarbeit wurde von Wissenschaftlern im Labor von David Baker, Professor für Biochemie an der University of Washington School of Medicine und Träger des Breakthrough Prize in Life Sciences 2021, geleitet.
"Die Fähigkeit, neue Proteine zu erzeugen, die eng und spezifisch an jedes beliebige molekulare Ziel binden, ist ein Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung und der Molekularbiologie im Allgemeinen", so Baker.
Antikörper sind die heute am weitesten verbreiteten proteinbasierten Arzneimittel. Sie funktionieren in der Regel durch Bindung an ein bestimmtes molekulares Ziel, das dann entweder aktiviert oder deaktiviert wird. Mit Antikörpern kann eine Vielzahl von Krankheiten behandelt werden, darunter COVID-19 und Krebs, aber die Entwicklung neuer Antikörper ist eine Herausforderung. Außerdem kann die Herstellung von Antikörpern kostspielig sein.
Ein Team unter der Leitung von Longxing Cao und Brian Coventry, zwei Postdoktoranden des Baker-Labors, kombinierte die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet des computergestützten Proteindesigns, um eine Strategie zur Schaffung neuer Proteine zu entwickeln, die molekulare Ziele auf ähnliche Weise wie Antikörper binden. Sie entwickelten eine Software, mit der ein Zielmolekül gescannt, potenzielle Bindungsstellen identifiziert, Proteine erzeugt werden können, die auf diese Stellen abzielen, und dann aus Millionen von möglichen Bindungsproteinen diejenigen herausgesucht werden können, die am wahrscheinlichsten funktionieren.
Das Team verwendete die neue Software, um hochaffine Bindungsproteine für 12 verschiedene molekulare Ziele zu erzeugen. Zu diesen Zielen gehören wichtige zelluläre Rezeptoren wie TrkA, EGFR, Tie2 und der Insulinrezeptor sowie Proteine auf der Oberfläche des Influenzavirus und SARS-CoV-2 (das Virus, das COVID-19 verursacht).
"Wenn es darum geht, neue Medikamente zu entwickeln, gibt es einfache Ziele und schwierige Ziele", so Cao, der jetzt Assistenzprofessor an der Westlake University ist. "In dieser Arbeit zeigen wir, dass auch sehr schwierige Ziele für diesen Ansatz geeignet sind. Wir waren in der Lage, Bindungsproteine für einige Ziele herzustellen, für die es keine bekannten Bindungspartner oder Antikörper gab".
Insgesamt produzierte das Team über eine halbe Million Bindungsproteinkandidaten für die 12 ausgewählten molekularen Ziele. Die an diesem großen Pool von Bindungsproteinkandidaten gesammelten Daten wurden zur Verbesserung der Gesamtmethode verwendet.
"Wir freuen uns darauf, zu sehen, wie diese Moleküle in einem klinischen Kontext verwendet werden könnten, und, was noch wichtiger ist, wie diese neue Methode zur Entwicklung von Proteinmedikamenten in Zukunft zu noch vielversprechenderen Verbindungen führen könnte", sagte Coventry.
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