29.07.2021 - Babraham Institute

Neues Verständnis der Zellstabilität mit Potenzial zur Verbesserung von Immunzelltherapien

Ergebnisse zeigen Weg zur Beseitigung instabiler Zellen auf

Forschungen an Mäusen, die in Science Immunology von Forschern des Babraham-Instituts (Vereinigtes Königreich) und der VIB-KU Leuven (Belgien) veröffentlicht wurden, bieten zwei Lösungen, die das Potenzial haben, eine wichtige klinische Einschränkung von Immunzelltherapien zu überwinden. Regulatorische T-Zellen haben das Potenzial, Autoimmunität und Entzündungskrankheiten zu behandeln, aber sie können von einer schützenden zu einer schädigenden Funktion wechseln. Durch die Identifizierung der instabilen regulatorischen T-Zellen und das Verständnis dafür, wie sie aus einer Zellpopulation entfernt werden können, zeigen die Autoren einen Weg nach vorne für die regulatorische T-Zelltransfertherapie auf.

Bei der Zelltherapie werden die Zellen eines Patienten gereinigt, in einer Zellkultur gezüchtet, um ihre Eigenschaften zu verbessern, und dann dem Patienten wieder injiziert. Professor Adrian Liston, Leiter der Gruppe Immunologie am Babraham-Institut, erläuterte ihr therapeutisches Potenzial: "Die wichtigste Anwendung der Zelltherapie ist die Verbesserung von T-Zellen, damit sie den Krebs eines Patienten angreifen und abtöten können, aber die unglaubliche Vielseitigkeit des Immunsystems bedeutet, dass wir im Prinzip fast jede Immunkrankheit mit dem richtigen Zelltyp behandeln könnten. Besonders vielversprechend sind regulatorische T-Zellen, die in der Lage sind, Autoimmunkrankheiten, entzündliche Erkrankungen und Transplantatabstoßung zu unterdrücken. Eine wesentliche Einschränkung ihrer klinischen Verwendung ergibt sich jedoch aus der Instabilität der regulatorischen T-Zellen - wir können sie in der Zelltherapie nicht einsetzen, solange wir nicht sicherstellen können, dass sie ihre Schutzfunktion beibehalten".

T-Zellen gibt es in einer Vielzahl von Typen, von denen jeder eine einzigartige Funktion in unserem Immunsystem hat. "Während die meisten T-Zellen entzündungsfördernd wirken und bereit sind, Krankheitserreger oder infizierte Zellen anzugreifen, sind regulatorische T-Zellen potente entzündungshemmende Mediatoren", erklärt Professor Susan Schlenner von der Universität Leuven. "Leider ist dieser Zelltyp nicht völlig stabil, und manchmal wandeln sich regulatorische T-Zellen in Entzündungszellen, so genannte Effektor-T-Zellen, um. Entscheidend ist, dass die umgewandelten Zellen sowohl ein entzündliches Verhalten als auch die Fähigkeit zur Identifizierung unserer eigenen Zellen erben und somit ein erhebliches Risiko für die Schädigung des Systems darstellen, das sie eigentlich schützen sollen."

Die erste wichtige Erkenntnis dieser Forschungsarbeit ist, dass regulatorische T-Zellen, wenn sie sich einmal in einen Entzündungszustand verwandelt haben, nicht mehr in ihren nützlichen früheren Zustand zurückkehren können. Daher müssen die Wissenschaftler einen Weg finden, die riskanten Zellen aus den therapeutischen Zellpopulationen zu entfernen und die stabilen regulatorischen T-Zellen zurückzulassen.

Durch den Vergleich stabiler und instabiler Zellen identifizierten die Forscher molekulare Marker, die anzeigen, welche Zellen Gefahr laufen, von regulatorischen zu entzündlichen Zellen zu werden. Diese Marker können verwendet werden, um Zellpopulationen zu reinigen, bevor sie für eine Behandlung eingesetzt werden.

Zusätzlich zu dieser Methode der Zellreinigung fanden die Forscher heraus, dass die instabilen Zellen aus der Mischung entfernt werden, wenn die regulatorischen T-Zellen einer destabilisierenden Umgebung ausgesetzt werden. Unter diesen Bedingungen werden die instabilen Zellen dazu gebracht, sich in Entzündungszellen umzuwandeln, so dass die Forscher die verbleibenden stabilen Zellen reinigen können. "Die Arbeit muss in Zelltherapien für den Menschen umgesetzt werden, aber sie deutet darauf hin, dass wir die Zellen am besten auf diese Weise behandeln sollten", sagt Professor Adrian Liston. "Derzeit zielen die Zellkulturbedingungen für die Zelltherapie darauf ab, alle Zellen unter optimalen Bedingungen zu halten, wodurch die instabilen Zellen möglicherweise verdeckt werden. Wenn wir die Kulturen rauer behandeln, können wir möglicherweise die instabilen Zellen identifizieren und eliminieren und eine sicherere Mischung von Zellen für den therapeutischen Transfer schaffen."

Dr. Steffie Junius, Hauptautorin der Studie und Doktorandin an der Universität Leuven, kommentierte: "Der nächste Schritt in der Forschung besteht darin, die bei Mäusen gewonnenen Erkenntnisse in optimale Protokolle für Patienten umzusetzen. Ich hoffe, dass unsere Forschung zu einem verbesserten Design beiträgt und die Entwicklung einer wirksamen regulatorischen T-Zell-Therapie ermöglicht."

Die Etablierung eines gründlichen Verfahrens zur Verbesserung der Stabilität von Zellpopulationen in Mäusen trägt dazu bei, die Grundlage für verbesserte Immunzelltherapien beim Menschen zu schaffen, auch wenn die in dieser Arbeit beschriebenen Methoden vor ihrem Einsatz in Zelltherapieversuchen noch an Menschen validiert werden müssten. Dr. Timothy Newton, CEO von Reflection Therapeutics, einem auf dem Babraham Research Campus ansässigen Unternehmen, das Zelltherapien gegen Neuroinflammation entwickelt und nicht an dieser Studie beteiligt war, kommentierte das translationale Potenzial der Studie: "Diese Forschungsarbeit hat einen bedeutenden Einfluss auf die Entwicklung von Therapien mit regulatorischen T-Zellen, da sie instabile Untergruppen von regulatorischen T-Zellen charakterisiert, die wahrscheinlich ihre erwünschten therapeutischen Eigenschaften verlieren und entzündungsfördernd werden. Die erfolgreiche Identifizierung dieser Zellen ist von großer Bedeutung für die Entwicklung von Herstellungsstrategien, die erforderlich sind, um potenzielle T-Zell-Therapeutika in praktische Behandlungen für Patienten mit einem breiten Spektrum von Entzündungskrankheiten zu verwandeln."

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